Brigatinib a binimetinib v léčbě pacientů se stadiem IIIB-IV ALK nebo ROS1-přeskupeným nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIB/IV NSCLC
• Zdokumentovaná ALK-přeuspořádání (nebo ROS1- přeuspořádání) break-apart fluorescence in situ hybridizace (FISH) (ve >= 15 % nebo nádorových buňkách) nebo sekvenační test nové generace provedený na vzorku nádoru nebo bezbuněčné DNA v zákoně Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-schválená laboratoř
• Alespoň jeden předchozí ALK nebo ROS1 cílený tyrosinkinázový inhibitor (TKI). S progresí nebo nesnášenlivostí posledního režimu
• Pouze fáze eskalace dávky: Alespoň jedna předchozí TKI cílená na ALK nebo ROS1. S progresí nebo nesnášenlivostí posledního režimu.
• Pouze fáze expanze dávky: Kromě kritérií ve vylučovacích kritériích č. 3 jsou povoleni také pacienti s ALK+ bez předchozí chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie nebo jiné systémové terapie.
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Věk >= 18 let
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Leukocyty >= 3 000/mikrolitr (mcL)
• Absolutní počet neutrofilů >=1 500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) =< 5 x institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 5 x institucionální horní hranice normálu, pokud jsou jaterní metastázy
• Kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Účastnice, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků, popř.
  • Souhlaste s úplným zdržením se heterosexuálního styku

• Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků, nebo
  • Souhlaste s úplným zdržením se heterosexuálního styku
• Negativní těhotenský test vyžadovaný při screeningu a cyklu 1 den 1 u žen ve fertilním věku
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Zkoušející má za účastníka, který má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel protokol (léčba a sledování)

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 7 dnů pro předchozí TKI a 14 dnů pro chemoterapii nebo ozařování a 30 dnů pro předchozí imunoterapii před první dávkou léčba
• Předchozí léčba kterýmkoli studovaným léčivem jako poslední léčba nebo předchozí vysazení kteréhokoli studovaného léčiva z důvodu toxicity
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku
• Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy
• Známá anamnéza myositidy
• Pankreatitida v anamnéze
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Symptomatické chronické srdeční selhání stupeň >= 2, anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.

  • Trpíte významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:

    • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou brigatinibu
    • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou
    • Symptomatické městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality =< 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
    • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2)
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
    • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms;
    • Anamnéza klinicky významné síňové arytmie
    • Jakákoli anamnéza ventrikulární arytmie
    • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg navzdory současné léčbě
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) =< 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci binimetinibu nebo brigatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze =< 6 měsíců před zahájením léčby ve studii, včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Současné neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Velká operace = < 3 týdny před zahájením studie s léky nebo přetrvávající/přetrvávající vedlejší účinky velké operace
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
• Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně nekontrolovaného diabetes mellitus nebo psychiatrických stavů nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat schopnost aktivně se účastnit studie
• Anamnéza jiné malignity. Účastníci s plně resekovanou nemelanomovou rakovinou kůže, indolentními druhými zhoubnými nádory v raném stádiu nebo kteří byli bez onemocnění déle než tři roky, mohou být způsobilí po diskusi s hlavním řešitelem studie (PI).

• Jakékoli symptomatické mozkové metastázy

  • Poznámka: Účastníci dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu >= 2 týdnů, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu)
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymu (enzymů) CYP3A a CYP2C8 do 14 dnů od registrace, nejsou způsobilí.
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň