Brigatinibe e Binimetinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Rearranjadas em Estágio IIIB-IV ou ROS1

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter NSCLC de estágio IIIB/IV confirmado histologicamente ou citologicamente
• Rearranjo de ALK documentado (ou rearranjo de ROS1), hibridização in situ fluorescente (FISH) (em >= 15% ou células tumorais), ou ensaio de sequenciamento de próxima geração realizado em amostra de tumor ou DNA livre de células em uma Lei de Melhoria de Laboratório Clínico Laboratório aprovado pela CLIA
• Pelo menos um inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado a ALK ou ROS1 anterior. Com progressão ou intolerância ao regime mais recente
• Somente Fase de Escalonamento de Dose: Pelo menos um TKI direcionado ALK ou ROS1 anterior. Com progressão ou intolerância ao regime mais recente.
• Somente Fase de Expansão de Dose: Além dos critérios do Critério de Exclusão nº 3, também são permitidos pacientes ALK+ sem quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou outra terapia sistêmica anterior.
• Doença mensurável ou avaliável definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
• Idade >= 18 anos
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Leucócitos >= 3.000/microlitro (mcL)
• Contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 gm/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) = < 5 x limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase sérica de glutamato piruvato (SGPT)) = < 5 x limite superior institucional do normal se houver metástases hepáticas
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Participantes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo, ou
  • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais

• Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo, ou
  • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais
• Teste de gravidez negativo necessário na triagem e ciclo 1 dia 1 para mulheres com potencial para engravidar
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e vontade de assiná-lo
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• O participante é considerado pelo investigador como tendo a iniciativa e os meios para cumprir o protocolo (tratamento e acompanhamento)

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 7 dias para TKI anterior e 14 dias para quimioterapia ou radiação e 30 dias para imunoterapia anterior antes da primeira dose de tratamento
• Tratamento anterior com qualquer medicamento do estudo como tratamento mais recente ou descontinuação anterior de qualquer medicamento do estudo devido a toxicidade
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo
• História conhecida de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa
• História conhecida de miosite
• História de pancreatite
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Grau de insuficiência cardíaca crônica sintomática >= 2, história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.

  • Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

    • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose de brigatinibe
    • Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose
    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática que requer tratamento (grau New York Heart Association >= 2), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução = < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
    • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2)
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
    • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg;
    • História de arritmia atrial clinicamente significativa
    • Qualquer história de arritmia ventricular
    • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose
• Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar da terapia atual
• Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) = < 12 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de binimetinibe ou brigatinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
• Distúrbio(s) neuromuscular(is) atual(is) associado(s) com elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Cirurgia de grande porte = < 3 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo ou efeitos colaterais persistentes/contínuos de cirurgia de grande porte
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
• Outras condições médicas graves, agudas ou crônicas, incluindo diabetes mellitus não controlada ou condições psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na capacidade de participar ativamente do estudo
• História de outra malignidade. Participantes com câncer de pele não melanoma totalmente ressecado, segunda malignidade indolente em estágio inicial ou que estiveram livres de doença por > três anos podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal (PI) do estudo

• Qualquer metástase cerebral sintomática

  • Nota: Os participantes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por >= 2 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem)
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores da(s) enzima(s) CYP3A e CYP2C8 dentro de 14 dias após a inscrição não são elegíveis
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula