Brigatinib és binimetinib IIIB-IV. stádiumú ALK vagy ROS1 átrendezett, nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt IIIB/IV. stádiumú NSCLC-vel kell rendelkezniük
• Dokumentált ALK-átrendeződés (vagy ROS1-átrendeződés) szétszakító fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) (>= 15%-ban vagy tumorsejtekben), vagy következő generációs szekvenálási vizsgálat, amelyet tumormintán vagy sejtmentes DNS-en végeznek a Clinical Laboratory Improvement Act szerint (CLIA) által jóváhagyott laboratórium
• Legalább egy korábbi ALK vagy ROS1 célzott tirozin kináz inhibitor (TKI). A legutóbbi kezelés progressziójával vagy intoleranciájával
• Csak dózisemelési fázis: Legalább egy korábbi ALK vagy ROS1 célzott TKI. A legutóbbi kezelés progressziójával vagy intoleranciájával.
• Csak a dózis kiterjesztési fázisa: A 3. kizárási feltétel kritériumain túlmenően a kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy egyéb szisztémás terápia nélküli ALK+ betegek is megengedettek.
• Mérhető vagy értékelhető betegség, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kritériumai határoznak meg
• Életkor >= 18 év
• A várható élettartam legalább 3 hónap
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
• Leukociták >= 3000/mikroliter (mcL)
• Abszolút neutrofilszám >=1500/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)) = < 5-szöröse a normál intézményi felső határának
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)) = < 5-szöröse a normál érték felső határának, ha májmetasztázisok vannak
• A kreatinin normál intézményi határokon belül VAGY
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• Női résztvevők, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak, vállalják, hogy egyidejűleg 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy
  • Fogadja el, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől

• Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszerek utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy
  • Fogadja el, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől
• Negatív terhességi teszt szükséges a szűréskor és a ciklus 1 nap 1 fogamzóképes korú nők esetében
• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó azt aláírni
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy jelentős gyomor- vagy belek reszekció.
• A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a résztvevő rendelkezik a kezdeményezéssel és az eszközökkel a protokollnak való megfeleléshez (kezelés és nyomon követés)

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és tanulmányi terápiát kapott, vagy vizsgálóeszközt használt 7 napon belül korábbi TKI-hez és 14 napon belül kemoterápiához vagy sugárkezeléshez és 30 napig korábbi immunterápiához az első adag beadása előtt. kezelés
• Előzetes kezelés bármelyik vizsgálati gyógyszerrel, mint legutóbbi kezelés, vagy bármelyik vizsgálati gyógyszer korábbi abbahagyása toxicitás miatt
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben
• Ismert intersticiális tüdőbetegség vagy intersticiális tüdőgyulladás, beleértve a klinikailag jelentős sugárgyulladást
• Ismert myositis anamnézisében
• Pancreatitis anamnézisében
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma); retina degeneratív betegség a kórtörténetében

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség fokozata >= 2, klinikailag szignifikáns szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi jelei < 6 hónappal a szűrés előtt, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.

  • Jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, különösen, de nem kizárólagosan:

    • Szívinfarktus (MI) a brigatinib első adagját megelőző 6 hónapon belül
    • Instabil angina az első adagot megelőző 6 hónapon belül
    • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozat >= 2), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai = < 6 hónappal a szűrés előtt, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát
    • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata >= 2)
    • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapuális felvételi szkenneléssel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
    • pulzusszámmal korrigált QT-intervallum a Fridericia képlet alapján (QTcF) > 480 msec;
    • Klinikailag jelentős pitvari aritmia anamnézisében
    • Bármilyen kamrai aritmia anamnézisében
    • Cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül
• Kontrollálatlan hipertónia: a szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére
• Orvosi beavatkozást (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszereket vagy műtétet) igénylő krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség anamnézisében = < 12 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a binimetinib vagy a brigatinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással)
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében = < 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, cerebrovascularis baleseteket, mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát
• Emelkedett kreatin-kináz (CK) szintjével kapcsolatos jelenlegi neuromuszkuláris rendellenesség(ek) (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• Jelentős műtét = < 3 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt, vagy jelentős műtétek tartós/folyamatban lévő mellékhatásai
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a kontrollálatlan diabetes mellitust vagy pszichiátriai állapotokat vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy megzavarhatják a vizsgálatban való aktív részvételt.
• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. A teljesen kimetszett nem-melanómás bőrrákban, indolens korai stádiumú második rosszindulatú daganatban szenvedő, vagy több mint három éve betegségmentes résztvevők a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott megbeszélést követően jogosultak lehetnek.

• Bármilyen tüneti agyi áttét

  • Megjegyzés: A korábban ezzel az állapottal kezelt vagy nem kezelt résztvevők, akik kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesek, megengedettek. Az agyi metasztázisoknak több mint 2 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotás (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutat jelenlegi bizonyítékot progresszív agyi áttétekre a szűréskor)
• Azok a résztvevők, akik a beiratkozást követő 14 napon belül olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek gátlók vagy induktorok a CYP3A enzim(ek) és a CYP2C8 enzim(ek) számára.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségére. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket