Brigatinib och Binimetinib vid behandling av patienter med stadium IIIB-IV ALK eller ROS1-omarrangerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium IIIB/IV NSCLC
• Dokumenterad ALK-omarrangemang (eller ROS1-omarrangemang) splittrad fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (i >= 15 % eller tumörceller), eller nästa generations sekvenseringsanalys utförd på tumörprov eller cellfritt DNA i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkänt laboratorium
• Minst en tidigare ALK eller ROS1 riktad tyrosinkinashämmare (TKI). Med progression eller intolerans av den senaste behandlingen
• Endast dosupptrappningsfas: Minst en tidigare ALK- eller ROS1-riktad TKI. Med progression eller intolerans av den senaste behandlingen.
• Endast dosexpansionsfas: Förutom kriterierna i uteslutningskriterier # 3, är ALK+-patienter utan tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller annan systemisk terapi tillåtna.
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom definierad av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier
• Ålder >= 18 år
• Förväntad livslängd på minst 3 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Leukocyter >= 3 000/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofilantal >=1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) =< 5 x institutionell övre normalgräns
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 5 x institutionell övre normalgräns om det finns levermetastaser
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal

• Kvinnliga deltagare som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera två effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlen, eller
  • Gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag

• Manliga deltagare, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlen, eller
  • Gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag
• Negativt graviditetstest krävs vid screening och cykel 1 dag 1 för fertila kvinnor
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och vilja att underteckna det
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Deltagare bedöms av utredaren ha initiativ och medel för att följa protokollet (behandling och uppföljning)

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 7 dagar för tidigare TKI och 14 dagar för kemoterapi eller strålning och 30 dagar för tidigare immunterapi före den första dosen av behandling
• Tidigare behandling med endera studieläkemedlet som senaste behandling eller tidigare avbrytande av endera studieläkemedlet på grund av toxicitet
• Känd överkänslighet mot någon studieläkemedelskomponent
• Känd historia av interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit
• Känd historia av myosit
• Historik av pankreatit
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt grad >= 2, historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi.

  • Har betydande, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom, särskilt inklusive, men inte begränsad till:

    • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före den första dosen av brigatinib
    • Instabil angina inom 6 månader före första dosen
    • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2), historia eller aktuella bevis på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning =< 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
    • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
    • QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericia-formeln (QTcF) > 480 msek;
    • Historik med kliniskt signifikant förmaksarytmi
    • Någon historia av ventrikulär arytmi
    • Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck >= 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg trots pågående behandling
• Historik med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) =< 12 månader före första dos av studiebehandling
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av binimetinib eller brigatinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser =< 6 månader innan studiebehandling påbörjas, inklusive övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, djup ventrombos eller lungemboli
• Aktuell(a) neuromuskulär(a) störning(er) associerade med förhöjt kreatinkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Stor operation =< 3 veckor innan studieläkemedel påbörjas, eller ihållande/pågående biverkningar av större operationer
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive okontrollerad diabetes mellitus eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller kan störa förmågan att delta aktivt i studien
• Historik om en annan malignitet. Deltagare med fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, indolent andra malignitet i tidigt stadium eller som har varit sjukdomsfria i > tre år kan vara berättigade efter diskussion med studiens huvudutredare (PI)

• Alla symtomatiska hjärnmetastaser

  • Obs: Deltagare som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i >= 2 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening)
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är hämmare eller inducerare av CYP3A-enzym(er) och CYP2C8 inom 14 dagar efter registreringen är inte berättigade
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi