Brigatinib e Binimetinib nel trattamento di pazienti con ALK in stadio IIIB-IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule riarrangiato con ROS1

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un NSCLC in stadio IIIB/IV confermato istologicamente o citologicamente
• Riarrangiamento ALK documentato (o riarrangiamento ROS1) ibridazione in situ fluorescente (FISH) (in >= 15% o cellule tumorali) o test di sequenziamento di nuova generazione eseguito su campione tumorale o DNA libero cellulare in un Clinical Laboratory Improvement Act Laboratorio approvato (CLIA).
• Almeno un precedente inibitore della tirosin-chinasi (TKI) mirato a ALK o ROS1. Con progressione o intolleranza al regime più recente
• Solo fase di escalation della dose: almeno un precedente TKI mirato ad ALK o ROS1. Con progressione o intolleranza al regime più recente.
• Solo fase di espansione della dose: oltre ai criteri dei criteri di esclusione n. 3, sono ammessi anche i pazienti con ALK+ senza chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o altra terapia sistemica precedente.
• Malattia misurabile o valutabile definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri
• Età >= 18 anni
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Leucociti >= 3.000/microlitro (mcL)
• Conta assoluta dei neutrofili >=1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina (Hgb) >= 9 gm/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)) = < 5 x limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 5 x limite superiore istituzionale del normale se sono presenti metastasi epatiche
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• Partecipanti donne che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali

• Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio, o
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali
• Test di gravidanza negativo richiesto allo screening e al ciclo 1 giorno 1 per le donne in età fertile
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Lo sperimentatore ritiene che il partecipante abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 7 giorni per precedente TKI e 14 giorni per chemioterapia o radiazioni e 30 giorni per precedente immunoterapia prima della prima dose di trattamento
• Trattamento precedente con uno dei farmaci in studio come trattamento più recente o precedente interruzione di uno dei farmaci in studio a causa della tossicità
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco oggetto dello studio
• Storia nota di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa
• Storia nota di miosite
• Storia di pancreatite
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Grado di insufficienza cardiaca cronica sintomatica >= 2, anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare parossistica.

  • Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:

    • Infarto miocardico (IM) nei 6 mesi precedenti la prima dose di brigatinib
    • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose
    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione =< 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
    • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2)
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec;
    • Storia di aritmia atriale clinicamente significativa
    • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare
    • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) = < 12 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di binimetinib o brigatinib (ad es. malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare
• Disturbo(i) neuromuscolare(i) in atto associato a creatina chinasi (CK) elevata (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Chirurgia maggiore = < 3 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio o effetti collaterali persistenti/continui della chirurgia maggiore
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).
• Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche tra cui diabete mellito non controllato o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con la capacità di partecipare attivamente allo studio
• Storia di un altro tumore maligno. I partecipanti con carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, secondi tumori maligni in fase iniziale indolenti o che sono stati liberi da malattia per> tre anni possono essere idonei dopo la discussione con il ricercatore principale dello studio (PI)

• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica

  • Nota: sono ammessi i partecipanti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per>= 2 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening)
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori degli enzimi CYP3A e CYP2C8 entro 14 giorni dall'arruolamento non sono idonei
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo