Brigatinib et binimetinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV ALK ou ROS1 réarrangé

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un NSCLC de stade IIIB/IV confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Hybridation in situ par fluorescence (FISH) documentée avec réarrangement ALK (ou réarrangement ROS1) (dans >= 15 % ou cellules tumorales), ou test de séquençage de nouvelle génération effectué sur un échantillon tumoral ou de l'ADN sans cellule dans une loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques Laboratoire agréé (CLIA)
• Au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ciblant ALK ou ROS1 antérieur. Avec progression ou intolérance au régime le plus récent
• Phase d'escalade de dose uniquement : au moins un ITK ciblé ALK ou ROS1 antérieur. Avec progression ou intolérance au régime le plus récent.
• Phase d'expansion de la dose uniquement : en plus des critères du critère d'exclusion n° 3, les patients ALK+ sans chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou autre traitement systémique antérieurs sont également autorisés.
• Maladie mesurable ou évaluable définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Âge >= 18 ans
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Leucocytes >= 3 000/microlitre (mcL)
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) = < 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) = < 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale s'il y a des métastases hépatiques
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle

• Les participantes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude, ou
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels

• Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude, ou
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Test de grossesse négatif requis lors du dépistage et du cycle 1 jour 1 pour les femmes en âge de procréer
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Le participant est réputé par l'investigateur avoir l'initiative et les moyens de se conformer au protocole (traitement et suivi)

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 7 jours pour un TKI antérieur et 14 jours pour une chimiothérapie ou une radiothérapie et 30 jours pour une immunothérapie antérieure avant la première dose de traitement
• Traitement antérieur avec l'un ou l'autre des médicaments à l'étude comme traitement le plus récent ou arrêt antérieur de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude en raison de sa toxicité
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude
• Antécédents connus de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris de pneumopathie radique cliniquement significative
• Antécédents connus de myosite
• Antécédents de pancréatite
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique de grade > 2, antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique.

  • Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

    • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose de brigatinib
    • Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose
    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association>= 2), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et / ou d'anomalie de conduction = < 6 mois avant le dépistage sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
    • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2)
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
    • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec ;
    • Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative
    • Tout antécédent d'arythmie ventriculaire
    • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose
• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré le traitement actuel
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) = < 12 mois avant la première dose du traitement à l'étude
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du binimetinib ou du brigatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 6 mois avant le début du traitement à l'étude, y compris les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde ou les embolies pulmonaires
• Trouble(s) neuromusculaire(s) actuel(s) associé(s) à une élévation de la créatine kinase (CK) (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Chirurgie majeure = < 3 semaines avant le début des médicaments à l'étude, ou effets secondaires persistants/en cours d'une chirurgie majeure
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
• Autres conditions médicales graves, aiguës ou chroniques, y compris le diabète sucré non contrôlé ou des conditions psychiatriques ou des anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec la capacité de participer activement à l'étude
• Antécédents d'une autre tumeur maligne. Les participants atteints d'un cancer de la peau non mélanome entièrement réséqué, de seconds cancers indolents au stade précoce ou qui n'ont plus de maladie depuis plus de trois ans peuvent être éligibles après discussion avec le chercheur principal de l'étude (PI)

• Toute métastase cérébrale symptomatique

  • Remarque : les participants précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant >= 2 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage)
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP3A et CYP2C8 dans les 14 jours suivant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.