Brigatinib y binimetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento de ROS1 o ALK en estadio IIIB-IV

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener NSCLC en estadio IIIB/IV confirmado histológicamente o citológicamente
• Reordenamiento de ALK (o reordenamiento de ROS1) documentado, hibridación in situ con fluorescencia separada (FISH) (en >= 15 % de células tumorales), o ensayo de secuenciación de próxima generación realizado en muestra de tumor o ADN libre de células en una Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA)-laboratorio aprobado
• Al menos un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dirigido a ALK o ROS1 anterior. Con progresión o intolerancia al régimen más reciente
• Únicamente en la fase de escalada de dosis: al menos un TKI dirigido a ALK o ROS1 anterior. Con progresión o intolerancia al régimen más reciente.
• Fase de expansión de dosis únicamente: Además de los criterios del Criterio de exclusión n.° 3, también se permiten pacientes ALK+ sin quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia u otra terapia sistémica previa.
• Enfermedad medible o evaluable definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• Edad >= 18 años
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Leucocitos >= 3,000/microlitro (mcL)
• Recuento absoluto de neutrófilos >=1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) = < 5 x límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 5 veces el límite superior institucional de la normalidad si hay metástasis hepáticas
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Mujeres participantes que:

  • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio, o
  • Aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales

• Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio, o
  • Aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales
• Prueba de embarazo negativa requerida en la selección y ciclo 1 día 1 para mujeres en edad fértil
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y voluntad para firmarlo
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• El investigador considera que el participante tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de los 7 días para TKI previo y 14 días para quimioterapia o radiación y 30 días para inmunoterapia previa antes de la primera dosis de tratamiento
• Tratamiento previo con cualquiera de los fármacos del estudio como tratamiento más reciente o interrupción previa de cualquiera de los fármacos del estudio debido a toxicidad
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
• Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa
• Historia conocida de miositis
• Historia de pancreatitis
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática de grado >= 2, antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.

  • Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

    • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib
    • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción = < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
    • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2)
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
    • Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg;
    • Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa
    • Cualquier antecedente de arritmia ventricular
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar del tratamiento actual
• Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) = < 12 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de binimetinib o brigatinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar
• Trastorno(s) neuromuscular(es) actual(es) asociado(s) con creatina cinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Cirugía mayor = < 3 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio, o efectos secundarios persistentes/continuos de la cirugía mayor
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
• Otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluida la diabetes mellitus no controlada o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la capacidad de participar activamente en el estudio.
• Antecedentes de otra malignidad. Los participantes con cáncer de piel no melanoma completamente resecado, segundas neoplasias malignas indolentes en etapa temprana o que han estado libres de enfermedad durante > tres años pueden ser elegibles luego de discutirlo con el investigador principal del estudio (PI)

• Cualquier metástasis cerebral sintomática

  • Nota: Se permiten los participantes tratados previamente o sin tratamiento para esta afección que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante >= 2 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección)
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP3A y CYP2C8 dentro de los 14 días posteriores a la inscripción no son elegibles
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.