Brigatinib und Binimetinib bei der Behandlung von Patienten mit ALK oder ROS1-rearrangiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IIIB/IV haben
• Dokumentierte ALK-Umlagerung (oder ROS1-Umlagerung), Break-Apart-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (in >= 15 % der Tumorzellen) oder Next-Generation-Sequencing-Assay, durchgeführt an Tumorproben oder zellfreier DNA in einem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-anerkanntes Labor
• Mindestens ein vorheriger ALK- oder ROS1-gerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Mit Progression oder Unverträglichkeit der letzten Therapie
• Nur Dosiseskalationsphase: Mindestens ein vorheriger ALK- oder ROS1-gerichteter TKI. Mit Progression oder Unverträglichkeit der letzten Therapie.
• Nur Dosiserweiterungsphase: Zusätzlich zu den Kriterien in Ausschlusskriterium Nr. 3 sind auch ALK+-Patienten ohne vorherige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder andere systemische Therapie zugelassen.
• Messbare oder auswertbare Erkrankung, definiert durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien
• Alter >= 18 Jahre
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Leukozyten >= 3.000/Mikroliter (mcL)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorliegen
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• Teilnehmerinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten

• Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten
• Negativer Schwangerschaftstest beim Screening und Zyklus 1 Tag 1 für Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und Bereitschaft, es zu unterzeichnen
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Der Prüfarzt geht davon aus, dass der Teilnehmer die Initiative und die Mittel hat, um das Protokoll einzuhalten (Behandlung und Nachsorge).

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 7 Tagen für eine vorherige TKI und 14 Tage für eine Chemotherapie oder Bestrahlung und 30 Tage für eine vorherige Immuntherapie vor der ersten Dosis von verwendet Behandlung
• Vorherige Behandlung mit einem der Studienmedikamente als letzte Behandlung oder vorheriges Absetzen eines der Studienmedikamente aufgrund von Toxizität
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments
• Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonitis, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis
• Bekannte Vorgeschichte von Myositis
• Geschichte der Pankreatitis
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz Grad >= 2, Anamnese oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.

  • Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis
    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
    • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert (Grad der New York Heart Association >= 2), Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen = < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
    • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2)
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
    • QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms;
    • Geschichte der klinisch signifikanten atrialen Arrhythmie
    • Jede Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien
    • Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks >= 100 mmHg trotz aktueller Therapie
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die eine medizinische Intervention erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) = < 12 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Binimetinib oder Brigatinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption)
• Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse = < 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
• Aktuelle neuromuskuläre Erkrankung(en) im Zusammenhang mit erhöhter Kreatinkinase (CK) (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Größere Operation =< 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder anhaltende/andauernde Nebenwirkungen einer größeren Operation
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
• Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus oder psychiatrischer Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können
• Geschichte einer anderen Malignität. Teilnehmer mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, indolenten Zweitmalignomen im Frühstadium oder die seit > drei Jahren krankheitsfrei sind, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) in Frage kommen.

• Jede symptomatische Hirnmetastasierung

  • Hinweis: Teilnehmer, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen müssen >= 2 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen zeigt)
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen nach der Anmeldung Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Enzym(en) und CYP2C8 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden