Brigatinib og Binimetinib til behandling af patienter med trin IIIB-IV ALK eller ROS1-omlejret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IIIB/IV NSCLC
• Dokumenteret ALK-omlejring (eller ROS1-omlejring) adskilt fluorescens in situ hybridisering (FISH) (i >= 15 % eller tumorceller) eller næste generations sekventeringsassay udført på tumorprøve eller cellefrit DNA i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkendt laboratorium
• Mindst én tidligere ALK- eller ROS1-målrettet tyrosinkinasehæmmer (TKI). Med progression eller intolerance af den seneste kur
• Kun dosiseskaleringsfase: Mindst én tidligere ALK- eller ROS1-målrettet TKI. Med progression eller intolerance af den seneste kur.
• Kun dosisudvidelsesfase: Ud over kriterierne i udelukkelseskriterier #3 er ALK+-patienter uden forudgående kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller anden systemisk terapi også tilladt.
• Målbar eller evaluerbar sygdom defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier
• Alder >= 18 år
• Forventet levetid på mindst 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Leukocytter >= 3.000/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofiltal >=1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) =< 5 x institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 5 x institutionel øvre normalgrænse, hvis der er levermetastaser
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelt normalt

• Kvindelige deltagere, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen, eller
  • Accepter helt at afholde dig fra heteroseksuelt samleje

• Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne, eller
  • Accepter helt at afholde dig fra heteroseksuelt samleje
• Negativ graviditetstest påkrævet ved screening og cyklus 1 dag 1 for kvinder i den fødedygtige alder
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Deltageren anses af investigator for at have initiativ og midler til at overholde protokollen (behandling og opfølgning)

Ekskluderingskriterier:

• Deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 7 dage for tidligere TKI og 14 dage for kemoterapi eller stråling og 30 dage for tidligere immunterapi før den første dosis af behandling
• Tidligere behandling med enten undersøgelseslægemidlet som seneste behandling eller forudgående seponering af begge undersøgelseslægemidler på grund af toksicitet
• Kendt overfølsomhed over for alle undersøgelseslægemiddelkomponenter
• Kendt historie med interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis
• Kendt historie med myositis
• Historie om pancreatitis
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt grad >= 2, anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi.

  • Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

    • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før den første dosis af brigatinib
    • Ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis
    • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2), anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet =< 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
    • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
    • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) > 480 msek;
    • Anamnese med klinisk signifikant atriel arytmi
    • Enhver historie med ventrikulær arytmi
    • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg på trods af den aktuelle behandling
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) =< 12 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​binimetinib eller brigatinib (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption)
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli
• Aktuelle neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Større operation =< 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, eller vedvarende/igangværende bivirkninger af større operation
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder ukontrolleret diabetes mellitus eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre evnen til at deltage aktivt i undersøgelsen
• Historie om en anden malignitet. Deltagere med fuldstændigt resekeret ikke-melanom hudkræft, indolente maligniteter i det tidlige stadie, eller som har været sygdomsfri i > tre år, kan være berettigede efter drøftelse med undersøgelsens hovedforsker (PI)

• Enhver symptomatisk hjernemetastase

  • Bemærk: Deltagere, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i >= 2 uger, med billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]), der ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser ved screening)
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer CYP3A-enzym(er) og CYP2C8 inden for 14 dage efter tilmelding, er ikke kvalificerede
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi