Brigatinib og Binimetinib i behandling av pasienter med stadium IIIB-IV ALK eller ROS1-omorganisert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIB/IV NSCLC
• Dokumentert ALK-omorganisering (eller ROS1-omorganisering) splittende fluorescens in situ hybridisering (FISH) (i >= 15 % eller tumorceller), eller neste generasjons sekvenseringsanalyse utført på tumorprøve eller cellefritt DNA i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkjent laboratorium
• Minst én tidligere ALK- eller ROS1-målrettet tyrosinkinasehemmer (TKI). Med progresjon eller intoleranse av siste kur
• Kun doseeskaleringsfase: Minst én tidligere ALK- eller ROS1-målrettet TKI. Med progresjon eller intoleranse av siste kur.
• Kun doseutvidelsesfase: I tillegg til kriteriene i eksklusjonskriterier # 3, er ALK+-pasienter uten tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller annen systemisk terapi også tillatt.
• Målbar eller evaluerbar sykdom definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier
• Alder >= 18 år
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Leukocytter >= 3000/mikroliter (mcL)
• Absolutt nøytrofiltall >=1500/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) =< 5 x institusjonell øvre normalgrense
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 5 x institusjonell øvre normalgrense hvis det er levermetastaser
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal

• Kvinnelige deltakere som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentene, eller
  • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie

• Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentene, eller
  • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie
• Negativ graviditetstesting kreves ved screening og syklus 1 dag 1 for kvinner i fertil alder
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Deltakeren anses av etterforskeren å ha initiativ og midler til å være i samsvar med protokollen (behandling og oppfølging)

Ekskluderingskriterier:

• Deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 7 dager for tidligere TKI og 14 dager for kjemoterapi eller stråling og 30 dager for tidligere immunterapi før første dose av behandling
• Tidligere behandling med et av studiemedikamentene som siste behandling eller tidligere seponering av et av studielegemidlene på grunn av toksisitet
• Kjent overfølsomhet overfor alle studiemedikamentkomponenter
• Kjent historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt
• Kjent historie med myositt
• Historie om pankreatitt
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt grad >= 2, historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.

  • Har betydelig, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:

    • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose av brigatinib
    • Ustabil angina innen 6 måneder før første dose
    • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik =< 6 måneder før screening unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
    • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2)
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
    • QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericia-formelen (QTcF) > 480 msek;
    • Anamnese med klinisk signifikant atriearytmi
    • Enhver historie med ventrikulær arytmi
    • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for gjeldende behandling
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) =< 12 måneder før første dose studiebehandling
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av binimetinib eller brigatinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte brekninger, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser =< 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli
• Aktuell(e) nevromuskulære lidelse(r) assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Større kirurgi =< 3 uker før oppstart av studiemedisin, eller vedvarende/pågående bivirkninger av større kirurgi
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes mellitus eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter utforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre evnen til å delta aktivt i studien
• Historie om en annen malignitet. Deltakere med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, indolente tidlig stadium andre maligniteter, eller som har vært sykdomsfrie i > tre år, kan være kvalifisert etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)

• Enhver symptomatisk hjernemetastase

  • Merk: Deltakere som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i >= 2 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening)
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A-enzym(er) og CYP2C8 innen 14 dager etter påmelding er ikke kvalifiserte
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi