Бригатиниб и биниметиниб в лечении пациентов с ALK стадии IIIB-IV или немелкоклеточным раком легкого с реаранжировкой ROS1

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную стадию IIIB/IV НМРЛ.
• Документально подтвержденная ALK-перестройка (или ROS1-перестройка), разрывная флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (в >= 15% опухолевых клеток) или анализ секвенирования следующего поколения, выполненный на образце опухоли или бесклеточной ДНК в соответствии с Законом об улучшении клинической лаборатории (CLIA)-утвержденная лаборатория
• По крайней мере, один предшествующий ингибитор тирозинкиназы (TKI) ALK или ROS1. При прогрессировании или непереносимости последнего режима
• Только этап повышения дозы: по крайней мере один предшествующий TKI, нацеленный на ALK или ROS1. При прогрессировании или непереносимости последнего режима лечения.
• Только фаза увеличения дозы: в дополнение к критериям Критерия исключения № 3 также допускаются пациенты с ALK+, не получавшие ранее химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или другую системную терапию.
• Поддающееся измерению или оценке заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 критерии
• Возраст >= 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Лейкоциты >= 3000/мкл (мкл)
• Абсолютное количество нейтрофилов >=1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) = < 5 x установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)) = < 5 x установленный верхний предел нормы, если есть метастазы в печень
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Участники женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов, или
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов

• Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов, или
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов
• Отрицательный тест на беременность требуется при скрининге и в 1-й день цикла для женщин детородного возраста.
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Исследователь считает, что участник имеет инициативу и средства для соблюдения протокола (лечение и последующее наблюдение)

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 7 дней для предшествующей ИТК и 14 дней для химиотерапии или лучевой терапии и 30 дней для предшествующей иммунотерапии до первой дозы лечение
• Предшествующее лечение любым из исследуемых препаратов в качестве последнего лечения или предшествующее прекращение приема любого из исследуемых препаратов из-за токсичности
• Известная гиперчувствительность к любым компонентам исследуемого препарата.
• Известный анамнез интерстициального заболевания легких или интерстициального пневмонита, включая клинически значимый радиационный пневмонит.
• Известная история миозита
• История панкреатита
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность степени >= 2, наличие в анамнезе или текущих данных о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости менее 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

  • Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

    • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы бригатиниба
    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы
    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости = < 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
    • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
    • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс;
    • История клинически значимой предсердной аритмии
    • Любая история желудочковой аритмии
    • Нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) = < 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание, которое может значительно изменить всасывание биметиниба или бригатиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию
• Текущие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем креатинкиназы (СК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Обширное хирургическое вмешательство = < 3 недель до начала приема исследуемых препаратов или стойкие/постоянные побочные эффекты обширного хирургического вмешательства
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины
• Другие тяжелые, острые или хронические заболевания, включая неконтролируемый сахарный диабет, психические расстройства или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать возможности активного участия в исследовании.
• История другого злокачественного новообразования. Участники с полностью удаленным немеланомным раком кожи, индолентными вторичными злокачественными новообразованиями на ранней стадии или без признаков заболевания в течение > трех лет могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем исследования (PI).

• Любые симптоматические метастазы в головной мозг

  • Примечание. Допускаются участники, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, которые не имеют симптомов при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение >= 2 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]), демонстрирующая отсутствие текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге)
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами фермента(ов) CYP3A и CYP2C8 в течение 14 дней после зачисления, не допускаются.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костносупрессивной терапией.