Brygatynib i binimetynib w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IIIB-IV ALK lub ROS1-Rearranged

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego NSCLC w stadium IIIB/IV
• Udokumentowana rearanżacja ALK (lub rearanżacja ROS1) z rozpadem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (w >= 15% lub komórkach nowotworowych) lub test sekwencjonowania nowej generacji przeprowadzony na próbce guza lub DNA wolnym od komórek w ustawie o doskonaleniu laboratoriów klinicznych Laboratorium zatwierdzone przez (CLIA).
• Co najmniej jeden wcześniej ukierunkowany na ALK lub ROS1 inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI). Z progresją lub nietolerancją ostatniego schematu
• Tylko faza zwiększania dawki: Co najmniej jedno wcześniejsze TKI ukierunkowane na ALK lub ROS1. Z progresją lub nietolerancją ostatniego schematu.
• Tylko faza zwiększania dawki: Oprócz kryteriów określonych w Kryteriach wykluczenia nr 3, dopuszczeni są również pacjenci ALK+ bez wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub innej terapii ogólnoustrojowej.
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zdefiniowana według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Wiek >= 18 lat
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Leukocyty >= 3000/mikrolitr (mcL)
• Bezwzględna liczba neutrofili >=1500/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy) =< 5 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 5 x górna granica normy w danej instytucji, jeśli występują przerzuty do wątroby
• Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej

• Uczestniczki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków, lub
  • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych

• Uczestnicy płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków lub
  • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych
• Negatywny wynik testu ciążowego wymagany podczas badania przesiewowego i pierwszego dnia cyklu dla kobiet w wieku rozrodczym
• Umiejętność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
• Zdolny do połykania i zatrzymywania podawanych doustnie leków i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Badacz uznaje, że uczestnik ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)

Kryteria wyłączenia:

• obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego czynnika i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 7 dni w przypadku wcześniejszego TKI i 14 dni w przypadku chemioterapii lub radioterapii oraz 30 dni w przypadku wcześniejszej immunoterapii przed podaniem pierwszej dawki leczenie
• Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z badanych leków jako ostatnie leczenie lub wcześniejsze odstawienie któregokolwiek z badanych leków z powodu toksyczności
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc
• Znana historia zapalenia mięśni
• Historia zapalenia trzustki
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Objawowa przewlekła niewydolność serca stopnia >= 2, historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.

  • Mają znaczącą, niekontrolowaną lub aktywną chorobę układu krążenia, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do:

    • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu
    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
    • Objawowa zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień >= 2 według New York Heart Association), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia =< 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
    • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2)
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
    • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 ms;
    • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu przedsionków
    • Jakakolwiek historia arytmii komorowych
    • Incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia
• Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub zabieg chirurgiczny) =< 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie binimetynibu lub brygatynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna
• Aktualne zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Poważna operacja =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanych leków lub trwałe/utrzymujące się skutki uboczne poważnej operacji
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym niekontrolowana cukrzyca lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub zakłócać zdolność aktywnego udziału w badaniu
• Historia innego nowotworu złośliwego. Uczestnicy z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry, łagodnym drugim stadium nowotworu złośliwego lub którzy nie chorowali przez ponad trzy lata, mogą kwalifikować się po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)

• Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu

  • Uwaga: Dopuszczeni są uczestnicy wcześniej leczeni lub nieleczeni z powodu tego schorzenia, u których nie występują żadne objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez >= 2 tygodnie, a obrazowanie (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych)
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami enzymu(ów) CYP3A i CYP2C8 w ciągu 14 dni od rejestracji, nie kwalifikują się
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku