盐酸安罗替尼联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR-TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者

纳入标准：

• 患者自愿参加本研究，签署并注明日期的知情同意书，依从性和随访良好；
• 18 岁至 75 岁的男性或女性
• 患者需确诊EGFR突变[如T 790 M、外显子19缺失、L 858 R等]，
• 经细胞学或组织学证实的局部晚期和/或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

• 患者应使用 EGFR TKI 单一疗法作为一线治疗，并符合以下标准：

  1. 从 EGFR 治疗中表现出客观临床获益的患者

     TKI 定义为：

     • 显示完全 (CR) 或部分反应 (PR) ≥ 4 个月的患者，或
     • 维持疾病稳定 (SD) 状态≥ 6 个月的患者

  2. 在入组前的最后 28 天内接受 EGFR TKI 持续治疗时表现出 1. 复发和进展风险，2. 逐渐进展或局部进展的患者。（ 对于复发性疾病，患者既往接受辅助化疗、新辅助化疗或新辅助化疗加辅助化疗，且3.治疗结束后6个月出现复发）。

     1. CEA≥10ng/ml；
     2. 渐进性进展：EGFR-TKI治疗疾病控制≥6个月，与前次评估相比，肿瘤负荷无明显增加，非靶病灶进展性累及，评分小于2分，症状评分≤1分。 局部进展：EGFR-TKI治疗疾病控制持续3个月以上，由于孤立性颅外病灶或颅内病灶局限性（被放射野覆盖）导致疾病进展（PD），症状评分≤1
     3. 如果在治疗期间或最后一次治疗后出现疾病进展，则需要影像学或临床进展的证据。
• 至少有一个可测量病灶符合标准实体瘤反应评估标准（RESCIST）1.1版的要求
• 预期寿命至少3个月；
• 东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态（PS）：0-2.;

• 主要器官功能符合以下标准：

  • 血常规检查标准（14天内无输血和血制品，无粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等造血刺激物校正）：i）血红蛋白（HB）≥90g/L ii）中性粒细胞绝对计数（ ANC）≥1.5×109/L iii）血小板（PLT）≥80×109/L
  • 生化检查符合以下标准 i) 总胆红素（TBIL）≤正常值上限（ULN）的1.5倍； ii) 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5 ULN，如果发生肝转移，ALT 和 AST ≤5 ULN； iii) 血清肌酐 (Cr) ≤1.25 ULN 或肌酐清除率 (CCr)≥45 mL/min
• 育龄女性患者同意在研究期间和研究药物治疗结束后8周内必须采取避孕措施。 血清或尿液测试表明在研究前 7 天内未怀孕的女性。 男性患者同意在研究期间和研究期间结束后8周内使用避孕药具或进行过手术绝育。

排除标准：

• 小细胞肺癌（包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌混合）；
• 影像学（CT或MRI）显示病灶与大血管距离小于5mm，或有中心性肿瘤侵犯局部大血管，或有明显肺腔或坏死性肿瘤。
• 筛选时有活动性脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫、CT或MRI发现脑部或软脑膜疾病者（入组前14天症状稳定且完成治疗者可入组，但无症状者可入组）脑出血的诊断应通过颅脑 MRI、CT 或静脉造影评估来确诊）。
• 无法控制的高血压（收缩压≥140mmHg，或舒张压≥90mmHg，尽管使用了最佳药物治疗；
• 患者正在参加其他临床研究，或距离上一次临床研究结束不到 4 周。
• 需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤；
• 患者有恶性肿瘤病史。 皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌患者接受过可能的治愈性治疗且在治愈性治疗开始后 5 年内无疾病复发。
• 患者既往全身抗肿瘤治疗后出现治疗相关不良反应（脱发除外），但未恢复至NCI-CTCAE≤1级。
• 患者有凝血功能障碍（INR>1.5或凝血酶原时间（PT）>ULN+4秒或活化部分凝血活酶时间（APTT）>1.5ULN），或有出血倾向，或正在接受溶栓或抗凝治疗；注：在国际标准凝血酶原时间比值（INR）小于1.5的前提下，允许使用小剂量肝素（成人每天60万～12000U）或阿司匹林（每天小于100mg）进行预防目的。
• 肾功能不全：尿常规提示尿蛋白≥++或证实24小时尿蛋白≥1.0g；
• 接受过大手术或有严重外伤的受试者在入组前不到 14 天。
• 需要全身治疗的严重急性或慢性感染
• 严重心血管疾病：Ⅱ级及以上心肌缺血或心肌梗死，心律失常控制不佳（包括校正QT间期（QTc）男性≥450 ms，女性≥470 ms）；根据纽约心脏协会 (NYHA) 标准的 III 至 IV 级心功能不全，或左心室射血分数 (LVEF) < 50% 通过彩色多普勒超声心动图；
• ≥ CTCAE 2 级周围神经病变，外伤除外。
• 呼吸综合征（≥CTCAE 2级呼吸困难）、需要手术治疗的浆液性积液（包括胸腔积液、腹水、心包积液）；
• 长期未愈合的伤口或骨折；
• 失代偿性糖尿病或大剂量糖皮质激素治疗的其他禁忌症；
• 有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻；
• 入组前3个月出现明显咯血（每天50毫升以上），或有明显临床出血症状或明确出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线大便潜血++或以上，或患有血管炎.
• 入组前12个月内发生动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞等。
• 患者入组前4周内参加过其他抗肿瘤药物的临床试验，或入组前4周内或研究期间计划进行全身抗肿瘤治疗，包括细胞毒治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗（或使用在实验药物治疗前六周内使用丝裂霉素 C）。 分组前4周内进行过扩大野放疗（EF-RT）或分组前2周内进行有限野放疗评估肿瘤病灶；
• 物理和实验室检查结果 未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎：HBsAg 阳性和乙型肝炎病毒 (HBV) DNA ≥ 500 IU/mL；丙型肝炎：丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 阳性和肝功能异常）；乙肝和丙肝合并感染；
• 根据研究者判断，患者可能存在其他可能导致研究被迫终止的因素，如其他严重疾病或严重异常的实验室检查或其他可能影响受试者安全的因素，或家庭或社会因素等作为测试数据和样本采集。