Anlotinibhydroklorid kombinert med EGFR-tyrosinkinasehemmer (TKI) ved behandling av avanserte NSCLC-pasienter med ervervet motstand mot EGFR-TKI

Inklusjonskriterier:

• Pasienter deltar frivillig i denne studien, signert og datert informert samtykke med god etterlevelse og oppfølging;
• Hanner eller kvinner i alderen 18 år til 75 år
• Pasientene bør bekreftes med EGFR-mutasjon [f.eks. T 790 M , exon 19-delesjon, L 858 R, etc.],
• Cytologisk eller histologisk bekreftet lokalt avansert og/eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

• Pasienter bør bruke EGFR TKI monoterapi som førstelinjebehandling og oppfylle følgende kriterier:

  1. Pasienter som viste objektiv klinisk nytte av behandling med en EGFR

     TKI som definert av enten:

     • Pasienter som viste fullstendig (CR) eller delvis respons (PR) ≥ 4 måneder, eller
     • Pasienter som opprettholdt stabil sykdomsstatus (SD) ≥ 6 måneder

  2. Pasienter som viste 1. risiko for tilbakefall og progresjon, 2. gradvis progresjon eller lokal progresjon mens de var på kontinuerlig behandling med EGFR TKI i løpet av de siste 28 dagene før innmelding.( Ved tilbakevendende sykdommer kan pasienter aksepteres med adjuvant kjemoterapi, neoadjuvant kjemoterapi eller neoadjuvant kjemoterapi pluss adjuvant kjemoterapi tidligere, og 3. tilbakefall oppstår 6 måneder etter avsluttet behandling).

     1. CEA≥10ng/ml；
     2. Gradvis progresjon: Sykdomskontroll som varer ≥6 måneder med EGFR-TKI-behandling, Sammenlignet med forrige vurdering, ingen signifikant økning av tumorbyrde og progressiv involvering av ikke-mållesjoner med en skåre mindre enn 2, og Symptom skåret ≤1. Lokal progresjon: Sykdomskontroll som varer mer enn 3 måneder med EGFR-TKI-behandling, Progressiv sykdom (PD) på grunn av enslig ekstrakraniell lesjon eller begrensning i intrakranielle lesjoner (dekket av et strålefelt), og symptom skåret ≤1
     3. Bevis på bildediagnostikk eller klinisk progresjon er nødvendig hvis sykdomsprogresjon oppstår under behandlingen eller etter siste behandling.
• Minst én målbar lesjon oppfyller kravene i standard Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RESCIST) versjon 1.1
• Forventet levealder er minst 3 måneder;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus (PS): 0-2.;

• Hovedorganfunksjonen oppfyller følgende kriterier:

  • Blodrutineundersøkelseskriterier (ingen blodoverføring og blodprodukter innen 14 dager, ingen korreksjon av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og andre hematopoietiske stimuli): i) hemoglobin (HB) ≥90g/L ii) Absolutt antall nøytrofiler ( ANC) ≥1,5×109/L iii) blodplater (PLT) ≥80×109/L
  • Biokjemiske tester oppfyller følgende kriterier i) total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN); ii) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤2,5 ULN, hvis levermetastaser oppstod, ALT og ASAT ≤5 ULN; iii) serumkreatinin (Cr) ≤1,25 ULN eller kreatininclearance (CCr)≥45 ml/min.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder samtykker i at prevensjon må brukes innen studieperioden og innen 8 uker etter avsluttet studiemedikamentell behandling. Serum- eller urintesten indikerer ikke-gravid kvinne innen 7 dager før studien. Mannlige pasienter samtykker i å bruke prevensjon i løpet av studieperioden og innen 8 uker etter slutten av studieperioden eller har hatt kirurgisk sterilisering.

Ekskluderingskriterier:

• Småcellet lungekreft (inkludert Småcellet lungekreft blandet med ikke-småcellet lungekreft);
• Bildediagnostikk (CT eller MR) viste at avstanden mellom lesjonen og de store karene var mindre enn 5 mm, eller det var sentrale svulster som invaderte de lokale store karene, eller det var tydelige lungehuler eller nekrotiske svulster.
• Pasienter med aktiv hjernemetastaser, kreftmeningitt, ryggmargskompresjon eller med hjerne- eller pia mater-sykdommer oppdaget ved CT eller MR ved screeningstid (pasienter med stabile symptomer og fullført behandling 14 dager før innmelding kan tas inn i gruppen, men ingen symptomer av hjerneblødning bør bekreftes ved kraniocerebral MR, CT eller venografisevaluering).
• Ukontrollerbar hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg, eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg, til tross for bruk av optimal medisinsk behandling;
• Pasienter deltar i andre kliniske studier, eller det er mindre enn fire uker før slutten av forrige kliniske studie.
• Andre aktive ondartede svulster som krever samtidig behandling;
• Pasienten har en historie med ondartede svulster. Pasienter med basalcellekarsinom i hud, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i hud eller karsinom i cervix in situ som har gjennomgått mulig kurativ behandling og ikke har hatt tilbakefall av sykdom innen 5 år etter oppstart av kurativ behandling.
• Pasientene hadde behandlingsrelaterte bivirkninger etter tidligere systemisk antitumorbehandling (unntatt hårtap), men kom seg ikke til NCI-CTCAE ≤ 1 grad.
• Pasienten har koagulasjonsforstyrrelsene (INR > 1,5 eller protrombintid (PT) > ULN + 4 sekunder eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) > 1,5 ULN), eller blødningstendens, eller gjennomgår trombolyse eller antikoagulasjonsbehandling; Merk: Forutsatt at det internasjonale standardiserte forholdet mellom protrombintid (INR) er mindre enn 1,5, er lave doser heparin (0,6 millioner til 12 000 U per dag for voksne) eller aspirin (mindre enn 100 mg per dag) tillatt for forebyggende formål.
• Nyreinsuffisiens: Urinrutine indikerte at urinprotein ≥ ++ eller bekreftet 24-timers urinprotein ≥ 1,0 g;
• Forsøkspersoner som hadde gjennomgått større operasjoner eller hadde alvorlige traumer hadde mindre enn 14 dager før innmelding.
• Alvorlige akutte eller kroniske infeksjoner som krever systemisk behandling
• Alvorlige kardiovaskulære sykdommer: grad II eller høyere myokardiskemi eller hjerteinfarkt og dårlig kontrollarytmier (inkludert korrigert QT-intervall (QTc)-intervall ≥ 450 ms for menn og ≥ 470 ms for kvinner); hjerteinsuffisiens av grad III til IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved fargedoppler-ekkokardiografi;
• ≥ CTCAE grad 2 perifer nevropati, bortsett fra traumer.
• Respiratorisk syndrom (≥ CTCAE grad 2 dyspné), serøs effusjon (inkludert pleural effusjon, ascites, perikardiell effusjon) som krever kirurgisk behandling;
• Langsiktig uhelt sår eller brudd;
• Dekompensert diabetes mellitus eller andre kontraindikasjoner for høydose glukokortikoidbehandling;
• Det er åpenbare faktorer som påvirker oral medikamentabsorpsjon, slik som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon;
• Tre måneder før påmelding oppsto betydelig hemoptyse (mer enn 50 ml per dag) eller signifikante kliniske blødningssymptomer eller definerte blødningstendenser, slik som gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår, baseline fekalt okkult blod ++ eller høyere, eller lider av vaskulitt .
• Arteriovenøse trombosehendelser oppstod innen 12 måneder før innmelding, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyp venetrombose og lungeemboli.
• Pasienter deltok i kliniske studier av andre antineoplastiske legemidler innen fire uker før registrering, eller planlagt systemisk anti-tumorbehandling innen fire uker før registrering eller i løpet av studieperioden, inkludert cellegiftbehandling, signaltransduksjonshemmere, immunterapi (eller bruk av mitomycin C innen seks uker før behandlingen av de eksperimentelle legemidlene). Over-extended-field radiotherapy (EF-RT) ble utført innen fire uker før gruppering eller begrenset felt strålebehandling for å evaluere tumorlesjonene ble utført innen to uker før gruppering;
• Fysiske funn og laboratoriefunn Ubehandlet aktiv hepatitt (hepatitt B: HBsAg-positiv og hepatitt B-virus (HBV) DNA ≥ 500 IE/mL; hepatitt C: hepatitt C-virus (HCV) RNA-positiv og unormal leverfunksjon); samtidig infeksjon av hepatitt B og hepatitt C;
• Etter forskerens vurdering kan pasienter ha andre faktorer som kan føre til tvungen avslutning av studien, som andre alvorlige sykdommer eller alvorlige unormale laboratorieundersøkelser eller andre faktorer som kan påvirke sikkerheten til forsøkspersonene, eller familie- eller sosiale faktorer som f.eks. som testdata og prøveinnsamling.