Chlorhydrate d'anlotinib associé à l'inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (TKI) dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC avancé présentant une résistance acquise à l'EGFR-TKI

Critère d'intégration:

• Les patients participent volontairement à cette étude, consentement éclairé signé et daté avec une bonne observance et suivi ;
• Hommes ou femmes âgés de 18 ans à 75 ans
• Les patients doivent être confirmés avec une mutation EGFR [par exemple, T 790 M , suppression de l'exon 19, L 858 R, etc.],
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) confirmé cytologiquement ou histologiquement localement avancé et/ou métastatique.

• Les patients doivent utiliser l'EGFR TKI en monothérapie comme traitement de première intention et répondre aux critères suivants :

  1. Patients ayant montré un bénéfice clinique objectif du traitement par un EGFR

     TKI tel que défini par :

     • Patients ayant montré une réponse complète (RC) ou partielle (RP) ≥ 4 mois, ou
     • Patients qui ont maintenu un statut de maladie stable (SD) ≥ 6 mois

  2. Patients qui ont montré 1. un risque de récidive et de progression, 2. une progression graduelle ou une progression locale pendant un traitement continu avec EGFR TKI au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription.( Pour les maladies récurrentes, les patients peuvent être acceptés avec une chimiothérapie adjuvante, une chimiothérapie néoadjuvante ou une chimiothérapie néoadjuvante plus une chimiothérapie adjuvante dans le passé, et 3. la rechute survient 6 mois après la fin du traitement).

     1. ACE≥10ng/ml；
     2. Progression progressive : contrôle de la maladie durant ≥ 6 mois avec un traitement par EGFR-TKI, par rapport à l'évaluation précédente, aucune augmentation significative de la charge tumorale et atteinte progressive des lésions non cibles avec un score inférieur à 2, et un score de symptôme ≤ 1. Progression locale : contrôle de la maladie durant plus de 3 mois avec un traitement par EGFR-TKI, maladie évolutive (MP) due à une lésion extracrânienne solitaire ou à une limitation des lésions intracrâniennes (couvertes par un champ de rayonnement) et symptôme noté ≤ 1
     3. Des preuves d'imagerie ou de progression clinique sont requises si la progression de la maladie survient pendant le traitement ou après le dernier traitement.
• Au moins une lésion mesurable répond aux exigences des critères d'évaluation de la réponse standard dans les tumeurs solides (RESCIST) version 1.1
• L'espérance de vie est d'au moins 3 mois;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Statut de performance（PS） : 0-2. ;

• La fonction des organes principaux répond aux critères suivants :

  • Critères d'examen sanguin de routine (pas de transfusion sanguine et de produits sanguins dans les 14 jours, pas de correction par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et d'autres stimuli hématopoïétiques) : i) hémoglobine (HB) ≥ 90 g/L ii) Nombre absolu de neutrophiles ( ANC) ≥1,5×109/L iii) plaquettes (PLT) ≥80×109/L
  • Les tests biochimiques répondent aux critères suivants i) bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ii) alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 LSN, en cas de métastase hépatique, ALT et AST ≤ 5 LSN ; iii) créatinine sérique (Cr) ≤ 1,25 LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 45 mL/min
• Les patientes en âge de procréer conviennent que les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant la période d'étude et dans les 8 semaines suivant la fin du traitement médicamenteux à l'étude. Le test sérique ou urinaire indique une femme non enceinte dans les 7 jours précédant l'étude. Les patients de sexe masculin acceptent d'utiliser un contraceptif pendant la période d'étude et dans les 8 semaines suivant la fin de la période d'étude ou ont subi une stérilisation chirurgicale.

Critère d'exclusion:

• Cancer du poumon à petites cellules (y compris cancer du poumon à petites cellules mélangé à un cancer du poumon non à petites cellules);
• L'imagerie (scanner ou IRM) a montré que la distance entre la lésion et les gros vaisseaux était inférieure à 5 mm, ou qu'il existait des tumeurs centrales envahissant les gros vaisseaux locaux, ou qu'il existait des tumeurs pulmonaires évidentes ou nécrotiques.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une méningite cancéreuse, une compression de la moelle épinière ou des maladies du cerveau ou de la pie-mère détectées par tomodensitométrie ou IRM au moment du dépistage (les patients présentant des symptômes stables et un traitement complet 14 jours avant l'inscription peuvent être admis dans le groupe, mais aucun symptôme d'hémorragie cérébrale doit être confirmée par une IRM craniocérébrale, un scanner ou une phlébographie).
• Hypertension incontrôlable (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg, ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, malgré l'utilisation d'un traitement médical optimal ;
• Les patients participent à d'autres études cliniques ou il reste moins de quatre semaines avant la fin de l'étude clinique précédente.
• Autres tumeurs malignes actives nécessitant un traitement concomitant ;
• Le patient a des antécédents de tumeurs malignes. Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome du col de l'utérus in situ qui ont subi un éventuel traitement curatif et qui n'ont présenté aucune récidive de la maladie dans les 5 ans suivant le début du traitement curatif sont autorisés.
• Les patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement après un traitement antitumoral systémique antérieur (à l'exception de la perte de cheveux), mais n'ont pas récupéré à un grade NCI-CTCAE ≤ 1.
• Le patient a des troubles de la coagulation (INR > 1,5 ou temps de prothrombine (PT) > LSN + 4 secondes ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) > 1,5 LSN), ou tendance hémorragique, ou subissant une thrombolyse ou un traitement anticoagulant ; Remarque : Partant du principe que le rapport international standardisé du temps de prothrombine (INR) est inférieur à 1,5, de faibles doses d'héparine (0,6 million à 12 000 U par jour pour les adultes) ou d'aspirine (moins de 100 mg par jour) sont autorisées à titre préventif. fins.
• Insuffisance rénale : la routine urinaire a indiqué que la protéine urinaire ≥ ++ ou la protéine urinaire confirmée sur 24 heures ≥ 1,0 g ;
• Les sujets qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure ou qui avaient subi un traumatisme grave avaient moins de 14 jours avant l'inscription.
• Infections aiguës ou chroniques sévères nécessitant un traitement systémique
• Maladies cardiovasculaires graves : ischémie du myocarde ou infarctus du myocarde de grade II ou supérieur et arythmies mal contrôlées (y compris intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes) ; insuffisance cardiaque de grade III à IV selon les critères de la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiographie Doppler couleur ;
• ≥ Neuropathie périphérique de grade CTCAE 2, sauf en cas de traumatisme.
• Syndrome respiratoire (dyspnée ≥ CTCAE grade 2), épanchement séreux (y compris épanchement pleural, ascite, épanchement péricardique) nécessitant un traitement chirurgical ;
• Plaie ou fracture non cicatrisée à long terme ;
• Diabète sucré décompensé ou autres contre-indications à la corticothérapie à haute dose ;
• Il existe des facteurs évidents affectant l'absorption orale des médicaments, tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale ;
• Trois mois avant l'inscription, une hémoptysie importante (plus de 50 ml par jour) s'est produite, ou des symptômes cliniques d'hémorragie importants ou une tendance hémorragique définie, tels que saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, présence de sang occulte dans les selles ++ ou plus, ou souffrant de vascularite .
• Des événements de thrombose artério-veineuse sont survenus dans les 12 mois précédant l'inscription, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique temporaire, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire.
• Les patients ont participé à des essais cliniques d'autres médicaments antinéoplasiques dans les quatre semaines précédant l'inscription, ou à un traitement antitumoral systémique prévu dans les quatre semaines précédant l'inscription ou pendant la période de l'étude, y compris la thérapie cytotoxique, les inhibiteurs de la transduction du signal, l'immunothérapie (ou l'utilisation de mitomycine C dans les six semaines précédant le traitement des médicaments expérimentaux). Une radiothérapie à champ étendu (EF-RT) a été réalisée dans les quatre semaines précédant le regroupement ou une radiothérapie à champ limité pour évaluer les lésions tumorales a été réalisée dans les deux semaines précédant le regroupement ;
• Résultats physiques et de laboratoire Hépatite active non traitée (hépatite B : AgHBs positif et ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ≥ 500 UI/mL ; hépatite C : ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif et fonction hépatique anormale ); co-infection de l'hépatite B et de l'hépatite C;
• Selon le jugement du chercheur, les patients peuvent avoir d'autres facteurs pouvant conduire à l'arrêt forcé de l'étude, tels que d'autres maladies graves ou des examens de laboratoire anormaux graves ou d'autres facteurs pouvant affecter la sécurité des sujets, ou des facteurs familiaux ou sociaux tels que que les données de test et la collecte d'échantillons.