Cloridrato de anlotinibe combinado com inibidor de tirosina quinase (TKI) de EGFR no tratamento de pacientes com NSCLC avançado com resistência adquirida a EGFR-TKI

Critério de inclusão:

• Os pacientes participam voluntariamente deste estudo, com consentimento informado assinado e datado com boa adesão e acompanhamento;
• Homens ou mulheres de 18 anos a 75 anos
• Os pacientes devem ser confirmados com mutação EGFR [por exemplo, T 790 M , deleção do exon 19, L 858 R, etc],
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado e/ou metastático confirmado citologicamente ou histologicamente.

• Os pacientes devem usar monoterapia com EGFR TKI como tratamento de primeira linha e atender aos seguintes critérios:

  1. Pacientes que mostraram benefício clínico objetivo do tratamento com um EGFR

     TKI conforme definido por:

     • Pacientes que apresentaram resposta completa (CR) ou parcial (PR) ≥ 4 meses, ou
     • Pacientes que mantiveram o status de doença estável (SD) ≥ 6 meses

  2. Pacientes que apresentaram 1. risco de recorrência e progressão, 2. progressão gradual ou progressão local durante o tratamento contínuo com EGFR TKI nos últimos 28 dias antes da inscrição.( Para doenças recorrentes, os pacientes podem ser aceitos com quimioterapia adjuvante, quimioterapia neoadjuvante ou quimioterapia neoadjuvante mais quimioterapia adjuvante no passado e 3. a recidiva ocorre 6 meses após o término do tratamento).

     1. CEA≥10ng/ml;
     2. Progressão gradual: Controle da doença com duração ≥6 meses com tratamento com EGFR-TKI, Comparado com a avaliação anterior, nenhum aumento significativo da carga tumoral e envolvimento progressivo de lesões não-alvo com pontuação inferior a 2 e Sintoma classificado ≤1. Progressão local: Controle da doença por mais de 3 meses com tratamento com EGFR-TKI, Doença progressiva (DP) devido a lesão extracraniana solitária ou limitação em lesões intracranianas (cobertas por um campo de radiação) e sintoma com pontuação ≤1
     3. Evidência de imagem ou progressão clínica é necessária se a progressão da doença ocorrer durante o tratamento ou após o último tratamento.
• Pelo menos uma lesão mensurável atende aos requisitos dos Critérios de avaliação de resposta padrão em tumores sólidos (RESCIST) versão 1.1
• A expectativa de vida é de pelo menos 3 meses;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）:0-2.;

• A função dos principais órgãos atende aos seguintes critérios:

  • Critérios de exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue e hemoderivados em 14 dias, sem correção pelo Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF) e outros estímulos hematopoiéticos): i) hemoglobina (HB) ≥90g/L ii) Contagem absoluta de neutrófilos ( ANC) ≥1,5×109/L iii) plaquetas (PLT) ≥80×109/L
  • Os exames bioquímicos atendem aos seguintes critérios i) bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior da normalidade (LSN); ii) alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)≤2,5 LSN, se ocorrer metástase hepática, ALT e AST ≤5 LSN; iii) creatinina sérica (Cr) ≤1,25 LSN ou depuração de creatinina (CCr)≥45 mL/min
• Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva concordam que medidas contraceptivas devem ser usadas durante o período do estudo e dentro de 8 semanas após o término do tratamento medicamentoso do estudo. O teste de soro ou urina indica mulher não grávida nos 7 dias anteriores ao estudo. Pacientes do sexo masculino concordam em usar anticoncepcionais durante o período do estudo e dentro de 8 semanas após o final do período do estudo ou tiveram esterilização cirúrgica.

Critério de exclusão:

• Câncer de pulmão de pequenas células (incluindo câncer de pulmão de pequenas células misturado com câncer de pulmão de células não pequenas);
• Os exames de imagem (TC ou RM) mostraram que a distância entre a lesão e os grandes vasos era menor que 5 mm, ou havia tumores centrais invadindo os grandes vasos locais, ou havia cavidade pulmonar óbvia ou tumores necróticos.
• Pacientes com metástase cerebral ativa, meningite cancerosa, compressão da medula espinhal ou doenças cerebrais ou da pia-máter detectadas por TC ou RM no momento da triagem (pacientes com sintomas estáveis ​​e tratamento completo 14 dias antes da inscrição podem ser admitidos no grupo, mas sem sintomas de hemorragia cerebral deve ser confirmado por ressonância magnética craniocerebral, tomografia computadorizada ou venografia).
• hipertensão incontrolável (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg, ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg, apesar do uso do tratamento médico ideal;
• Os pacientes estão participando de outros estudos clínicos ou faltam menos de quatro semanas para o final do estudo clínico anterior.
• Outros tumores malignos ativos que requerem tratamento concomitante;
• O paciente tem um histórico de tumores malignos. Pacientes com carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma do colo do útero in situ que foram submetidos a possível tratamento curativo e não tiveram recorrência da doença dentro de 5 anos após o início do tratamento curativo são permitidos.
• Os pacientes tiveram reações adversas relacionadas ao tratamento após terapia antitumoral sistêmica anterior (exceto perda de cabelo), mas não recuperaram para NCI-CTCAE ≤ 1 grau.
• O paciente apresenta distúrbios de coagulação (INR > 1,5 ou tempo de protrombina (PT) > LSN + 4 segundos ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) > 1,5 LSN), ou tendência a sangramento, ou submetido a trombólise ou terapia anticoagulante; Nota: Com base na premissa de que a Razão Padronizada Internacional do Tempo de Protrombina (INR) é inferior a 1,5, doses baixas de heparina (0,6 milhões a 12.000 U por dia para adultos) ou aspirina (menos de 100 mg por dia) são permitidas para prevenção propósitos.
• Insuficiência renal: Rotina urinária indicou que proteína urinária ≥ ++ ou proteína urinária de 24 horas confirmada ≥ 1,0 g;
• Indivíduos que passaram por cirurgia de grande porte ou tiveram trauma grave tinham menos de 14 dias antes da inscrição.
• Infecções agudas ou crônicas graves que requerem tratamento sistêmico
• Doenças cardiovasculares graves: isquemia miocárdica grau II ou superior ou infarto do miocárdio e arritmias mal controladas (incluindo intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres); insuficiência cardíaca grau III a IV de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA), ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% pela ecocardiografia com Doppler colorido;
• ≥ Neuropatia periférica CTCAE grau 2, exceto por trauma.
• Síndrome respiratória (≥ CTCAE grau 2 dispnéia), derrame seroso (incluindo derrame pleural, ascite, derrame pericárdico) requerendo tratamento cirúrgico;
• Ferida ou fratura não cicatrizada a longo prazo;
• Diabetes mellitus descompensado ou outras contra-indicações da terapia com altas doses de glicocorticóides;
• Existem fatores óbvios que afetam a absorção de drogas orais, como incapacidade de engolir, diarréia crônica e obstrução intestinal;
• Três meses antes da inscrição, hemoptise significativa (mais de 50 ml por dia) ocorreu, ou sintomas clínicos significativos de hemorragia ou tendência de sangramento definida, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto nas fezes basal ++ ou superior, ou sofrendo de vasculite .
• Eventos de trombose arteriovenosa ocorreram dentro de 12 meses antes da inscrição, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
• Os pacientes participaram de ensaios clínicos de outras drogas antineoplásicas dentro de quatro semanas antes da inscrição, ou terapia antitumoral sistêmica planejada dentro de quatro semanas antes da inscrição ou durante o período do estudo, incluindo terapia citotóxica, inibidores de transdução de sinal, imunoterapia (ou uso de mitomicina C dentro de seis semanas antes do tratamento das drogas experimentais). Radioterapia de campo estendido (EF-RT) foi realizada dentro de quatro semanas antes do agrupamento ou radioterapia de campo limitado para avaliar as lesões tumorais foi realizada dentro de duas semanas antes do agrupamento;
• Achados físicos e laboratoriais Hepatite ativa não tratada (hepatite B: HBsAg positivo e DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥ 500 UI/mL; hepatite C: RNA do vírus da hepatite C (HCV) positivo e função hepática anormal); co-infecção de hepatite B e hepatite C;
• De acordo com o julgamento do pesquisador, os pacientes podem ter outros fatores que podem levar ao término forçado do estudo, como outras doenças graves ou exames laboratoriais anormais graves ou outros fatores que possam afetar a segurança dos sujeitos, ou fatores familiares ou sociais, como como dados de teste e coleta de amostras.