Anlotinib hydrochlorid kombineret med EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) til behandling af avancerede NSCLC-patienter med erhvervet resistens over for EGFR-TKI

Inklusionskriterier:

• Patienter deltager frivilligt i denne undersøgelse, underskrevet og dateret informeret samtykke med god compliance og opfølgning;
• Hanner eller kvinder i alderen 18 år til 75 år
• Patienterne skal bekræftes med EGFR-mutation [f.eks. T 790 M , exon 19 deletion, L 858 R, etc.],
• Cytologisk eller histologisk bekræftet lokalt fremskreden og/eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

• Patienter bør bruge EGFR TKI monoterapi som førstelinjebehandling og opfylde følgende kriterier:

  1. Patienter, der viste objektiv klinisk fordel ved behandling med en EGFR

     TKI som defineret af enten:

     • Patienter, der viste fuldstændig (CR) eller delvis respons (PR) ≥ 4 måneder, eller
     • Patienter, der opretholdt stabil sygdomsstatus (SD) ≥ 6 måneder

  2. Patienter, der viste 1. risiko for recidiv og progression, 2. gradvis progression eller lokal progression, mens de var i kontinuerlig behandling med EGFR TKI inden for de sidste 28 dage før indskrivning.( Ved tilbagevendende sygdomme kan patienter accepteres med adjuverende kemoterapi, neoadjuverende kemoterapi eller neoadjuverende kemoterapi plus adjuverende kemoterapi tidligere, og 3. tilbagefald opstår 6 måneder efter endt behandling).

     1. CEA≥10ng/ml；
     2. Gradvis progression: Sygdomskontrol, der varer ≥6 måneder med EGFR-TKI-behandling, sammenlignet med den tidligere vurdering, ingen signifikant stigning i tumorbyrde og progressiv involvering af ikke-mållæsioner med en score mindre end 2, og symptom scoret ≤1. Lokal progression: Sygdomskontrol, der varer mere end 3 måneder med EGFR-TKI-behandling, Progressiv sygdom (PD) på grund af solitær ekstrakraniel læsion eller begrænsning i intrakranielle læsioner (dækket af et strålefelt) og symptom scoret ≤1
     3. Der kræves bevis for billeddiagnostik eller klinisk progression, hvis sygdomsprogression sker under behandlingen eller efter den sidste behandling.
• Mindst én målbar læsion opfylder kravene i standardkriterierne for responsevaluering i faste tumorer（RESCIST）version 1.1
• Forventet levetid er mindst 3 måneder;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）:0-2.;

• Hovedorganernes funktion opfylder følgende kriterier:

  • Blodrutineundersøgelseskriterier (ingen blodtransfusion og blodprodukter inden for 14 dage, ingen korrektion med granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og andre hæmatopoietiske stimuli): i) hæmoglobin (HB) ≥90g/L ii) Antal absolut neutrofiler ( ANC) ≥1,5×109/L iii) blodplader (PLT) ≥80×109/L
  • Biokemiske tests opfylder følgende kriterier i) total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN); ii) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤2,5 ULN, hvis levermetastaser opstod, ALT og ASAT ≤5 ULN; iii) serumkreatinin (Cr) ≤1,25 ULN eller kreatininclearance (CCr)≥45 ml/min.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er enige om, at præventionsforanstaltninger skal anvendes inden for undersøgelsesperioden og inden for 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsens lægemiddelbehandling. Serum- eller urintesten indikerer ikke-gravid kvinde inden for 7 dage før undersøgelsen. Mandlige patienter accepterer at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden eller har fået foretaget kirurgisk sterilisation.

Ekskluderingskriterier:

• Småcellet lungekræft (herunder småcellet lungekræft blandet med ikke-småcellet lungekræft);
• Billeddiagnostik (CT eller MR) viste, at afstanden mellem læsionen og de store kar var mindre end 5 mm, eller der var centrale tumorer, der invaderede de lokale store kar, eller der var tydelige lungehuler eller nekrotiske tumorer.
• Patienter med aktiv hjernemetastaser, cancermeningitis, rygmarvskompression eller med hjerne- eller pia mater-sygdomme påvist ved CT eller MR på screeningstidspunktet (patienter med stabile symptomer og komplet behandling 14 dage før indskrivning kan optages i gruppen, men ingen symptomer cerebral blødning skal bekræftes ved kraniocerebral MR, CT eller venografisk vurdering).
• Ukontrollerbar hypertension (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg, på trods af brug af den optimale medicinske behandling;
• Patienter deltager i andre kliniske undersøgelser, eller der er mindre end fire uger før afslutningen af ​​den tidligere kliniske undersøgelse.
• Andre aktive maligne tumorer, der kræver samtidig behandling;
• Patienten har en historie med maligne tumorer. Patienter med basalcellekarcinom i hud, overfladisk blærekræft, pladecellecarcinom i hud eller carcinom i livmoderhalskræft in situ, som har gennemgået en eventuel kurativ behandling og ikke har haft sygdomsrecidiv inden for 5 år efter påbegyndelse af kurativ behandling, tillades.
• Patienterne havde behandlingsrelaterede bivirkninger efter tidligere systemisk antitumorbehandling (undtagen hårtab), men kom sig ikke til NCI-CTCAE ≤ 1 grad.
• Patienten har koagulationsforstyrrelser (INR > 1,5 eller protrombintid (PT) > ULN + 4 sekunder eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) > 1,5 ULN), eller blødningstendens eller gennemgår trombolyse eller antikoaguleringsbehandling; Bemærk: På den forudsætning, at det internationale standardiserede forhold mellem protrombintid (INR) er mindre end 1,5, tillades lave doser heparin (0,6 millioner til 12.000 U pr. dag for voksne) eller aspirin (mindre end 100 mg pr. dag) til forebyggelse. formål.
• Nyreinsufficiens: Urinrutine indikerede, at urinprotein ≥ ++ eller bekræftet 24-timers urinprotein ≥ 1,0 g;
• Forsøgspersoner, der havde gennemgået en større operation eller havde alvorlige traumer, havde mindre end 14 dage før indskrivning.
• Alvorlige akutte eller kroniske infektioner, der kræver systemisk behandling
• Alvorlige kardiovaskulære sygdomme: grad II eller derover myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt og dårlig kontrolarytmier (inklusive korrigeret QT-interval (QTc) interval ≥ 450 ms for mænd og ≥ 470 ms for kvinder); hjerteinsufficiens af grad III til IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved farvedoppler-ekkokardiografi;
• ≥ CTCAE grad 2 perifer neuropati, undtagen traumer.
• Respiratorisk syndrom (≥ CTCAE grad 2 dyspnø), serøs effusion (inklusive pleural effusion, ascites, perikardiel effusion), der kræver kirurgisk behandling;
• Langsigtet uhelet sår eller brud;
• Dekompenseret diabetes mellitus eller andre kontraindikationer af højdosis glukokortikoidbehandling;
• Der er indlysende faktorer, der påvirker oral lægemiddelabsorption, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion;
• Tre måneder før indskrivningen forekom signifikant hæmotyse (mere end 50 ml pr. dag) eller signifikante kliniske blødningssymptomer eller definerede blødningstendenser, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår, baseline fækalt okkult blod ++ eller derover, eller lider af vaskulitis .
• Arteriovenøse trombosehændelser forekom inden for 12 måneder før indskrivning, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli.
• Patienter deltog i kliniske forsøg med andre antineoplastiske lægemidler inden for fire uger før optagelse eller planlagt systemisk antitumorbehandling inden for fire uger før optagelse eller i løbet af undersøgelsen, herunder cytotoksisk behandling, signaltransduktionshæmmere, immunterapi (eller brug af mitomycin C inden for seks uger før behandlingen af ​​de eksperimentelle lægemidler). Over-extended-field radiotherapy (EF-RT) blev udført inden for fire uger før gruppering eller begrænset felt radioterapi for at evaluere tumorlæsionerne blev udført inden for to uger før gruppering;
• Fysiske fund og laboratoriefund Ubehandlet aktiv hepatitis (hepatitis B: HBsAg-positiv og hepatitis B-virus (HBV) DNA ≥ 500 IE/mL; hepatitis C: hepatitis C-virus (HCV) RNA-positiv og unormal leverfunktion); samtidig infektion af hepatitis B og hepatitis C;
• Ifølge forskerens vurdering kan patienter have andre faktorer, der kan føre til tvungen afslutning af undersøgelsen, såsom andre alvorlige sygdomme eller alvorlige unormale laboratorieundersøgelser eller andre faktorer, der kan påvirke forsøgspersonernes sikkerhed, eller familiemæssige eller sociale faktorer som f.eks. som testdata og prøveindsamling.