Anlotinib-hydrochloride gecombineerd met EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) bij de behandeling van NSCLC-patiënten in een gevorderd stadium met verworven resistentie tegen EGFR-TKI

Inclusiecriteria:

• Patiënten nemen vrijwillig deel aan deze studie, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming met goede naleving en follow-up;
• Mannen of vrouwen van 18 jaar tot 75 jaar
• De patiënten moeten worden bevestigd met EGFR-mutatie [bijv. T 790 M, exon 19-deletie, L 858 R, enz.],
• Cytologisch of histologisch bevestigd lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

• Patiënten moeten de EGFR TKI-monotherapie gebruiken als eerstelijnsbehandeling en aan de volgende criteria voldoen:

  1. Patiënten die objectief klinisch aantoonden baat te hebben bij behandeling met een EGFR

     TKI zoals gedefinieerd door ofwel:

     • Patiënten die volledige (CR) of gedeeltelijke respons (PR) vertoonden ≥ 4 maanden, of
     • Patiënten met een stabiele ziektestatus (SD) ≥ 6 maanden

  2. Patiënten met 1. risico op recidief en progressie, 2. geleidelijke progressie of lokale progressie tijdens continue behandeling met EGFR TKI in de laatste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.( Voor recidiverende ziekten kunnen patiënten worden geaccepteerd met adjuvante chemotherapie, neoadjuvante chemotherapie of neoadjuvante chemotherapie plus adjuvante chemotherapie in het verleden, en 3. terugval treedt op 6 maanden na het einde van de behandeling).

     1. CEA≥10ng/ml;
     2. Geleidelijke progressie: Ziektecontrole gedurende ≥6 maanden met EGFR-TKI-behandeling, vergeleken met de vorige beoordeling, geen significante toename van de tumorbelasting en progressieve betrokkenheid van niet-doellaesies met een score van minder dan 2, en symptoomscore ≤1. Lokale progressie: ziektebestrijding gedurende meer dan 3 maanden met EGFR-TKI-behandeling, progressieve ziekte (PD) als gevolg van solitaire extracraniale laesie of beperking van intracraniale laesies (bedekt door een stralingsveld), en symptoomscore ≤1
     3. Bewijs van beeldvorming of klinische progressie is vereist als progressie van de ziekte optreedt tijdens de behandeling of na de laatste behandeling.
• Ten minste één meetbare laesie voldoet aan de vereisten van de standaard Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RESCIST) versie 1.1
• De levensverwachting is minimaal 3 maanden;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）:0-2.;

• De functie van de belangrijkste organen voldoet aan de volgende criteria:

  • Criteria voor routinematig bloedonderzoek (geen bloedtransfusie en bloedproducten binnen 14 dagen, geen correctie door Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) en andere hematopoëtische stimuli): i) hemoglobine (HB) ≥90g/L ii) Absoluut aantal neutrofielen ( ANC) ≥1,5×109/l iii) bloedplaatjes (PLT) ≥80×109/l
  • Biochemische tests voldoen aan de volgende criteria i) totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal (ULN); ii) alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 ULN, als levermetastase is opgetreden, ALAT en ASAT ≤5 ULN; iii) serumcreatinine (Cr) ≤1,25 ULN of creatinineklaring (CCr) ≥45 ml/min
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn het erover eens dat anticonceptiemaatregelen moeten worden gebruikt binnen de onderzoeksperiode en binnen 8 weken na het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. De serum- of urinetest wijst op een niet-zwangere vrouw binnen 7 dagen voorafgaand aan het onderzoek. Mannelijke patiënten stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 8 weken na het einde van de onderzoeksperiode of chirurgische sterilisatie te hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Kleincellige longkanker (inclusief kleincellige longkanker gemengd met niet-kleincellige longkanker);
• Beeldvorming (CT of MRI) toonde aan dat de afstand tussen de laesie en de grote bloedvaten minder dan 5 mm was, of dat er centrale tumoren waren die de lokale grote bloedvaten binnendrongen, of dat er duidelijke longholte- of necrotische tumoren waren.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen, kankerachtige meningitis, compressie van het ruggenmerg, of met hersen- of pia mater-ziekten gedetecteerd door CT of MRI op het moment van de screening (patiënten met stabiele symptomen en volledige behandeling 14 dagen voor inschrijving kunnen worden opgenomen in de groep, maar geen symptomen hersenbloeding moet worden bevestigd door craniocerebrale MRI, CT of venografie-evaluatie).
• Oncontroleerbare hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg, of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg, ondanks het gebruik van de optimale medische behandeling;
• Patiënten nemen deel aan andere klinische studies, of er zijn minder dan vier weken voor het einde van de vorige klinische studie.
• Andere actieve kwaadaardige tumoren die gelijktijdige behandeling vereisen;
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren. Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom van de cervix in situ die een eventuele curatieve behandeling hebben ondergaan en binnen 5 jaar na aanvang van de curatieve behandeling geen recidief hebben gehad, zijn toegestaan.
• Patiënten hadden behandelingsgerelateerde bijwerkingen na eerdere systemische antitumortherapie (behalve haaruitval), maar herstelden niet tot NCI-CTCAE ≤ 1 graad.
• De patiënt heeft stollingsstoornissen (INR > 1,5 of protrombinetijd (PT) > ULN + 4 seconden of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) > 1,5 ULN), of bloedingsneiging, of ondergaat trombolyse of antistollingstherapie; Opmerking: Ervan uitgaande dat de International Standardized Ratio of Prothrombin Time (INR) minder is dan 1,5, zijn lage doses heparine (0,6 miljoen tot 12.000 E per dag voor volwassenen) of aspirine (minder dan 100 mg per dag) toegestaan ​​voor preventief gebruik. doeleinden.
• Nierinsufficiëntie: Urine-routine gaf aan dat urinair eiwit ≥ ++ of bevestigd 24-uurs urine-eiwit ≥ 1,0 g;
• Proefpersonen die een grote operatie hadden ondergaan of een ernstig trauma hadden opgelopen, hadden minder dan 14 dagen voor inschrijving.
• Ernstige acute of chronische infecties die systemische behandeling vereisen
• Ernstige hart- en vaatziekten: graad II of hoger myocardischemie of myocardinfarct en slechte controle aritmieën (inclusief gecorrigeerd QT-interval (QTc) interval ≥ 450 ms voor mannen en ≥ 470 ms voor vrouwen); hartinsufficiëntie van graad III tot IV volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA), of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% volgens Doppler-echocardiografie in kleur;
• ≥ CTCAE graad 2 perifere neuropathie, behalve trauma.
• Respiratoir syndroom (≥ CTCAE graad 2 dyspnoe), sereuze effusie (waaronder pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie) waarvoor chirurgische behandeling nodig is;
• Langdurige niet-genezen wond of breuk;
• Gedecompenseerde diabetes mellitus of andere contra-indicaties voor therapie met hoge doses glucocorticoïden;
• Er zijn duidelijke factoren die de orale absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie;
• Drie maanden voorafgaand aan inschrijving trad significante bloedspuwing op (meer dan 50 ml per dag), of significante klinische bloedingssymptomen of gedefinieerde bloedingsneiging, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer, baseline fecaal occult bloed ++ of hoger, of lijden aan vasculitis .
• Voorvallen van arterioveneuze trombose deden zich voor binnen 12 maanden vóór inschrijving, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie.
• Patiënten namen deel aan klinische onderzoeken met andere antineoplastische geneesmiddelen binnen vier weken voorafgaand aan inschrijving, of geplande systemische antitumortherapie binnen vier weken voorafgaand aan inschrijving of tijdens de periode van het onderzoek, waaronder cytotoxische therapie, signaaltransductieremmers, immunotherapie (of gebruik van mitomycine C binnen zes weken voorafgaand aan de behandeling van de experimentele geneesmiddelen). Over-extended-field radiotherapie (EF-RT) werd uitgevoerd binnen vier weken voorafgaand aan groepering of radiotherapie met beperkt veld om de tumorlaesies te evalueren werd uitgevoerd binnen twee weken voorafgaand aan groepering;
• Lichamelijke en laboratoriumbevindingen Onbehandelde actieve hepatitis (hepatitis B: HBsAg-positief en hepatitis B-virus (HBV) DNA ≥ 500 IE/ml; hepatitis C: hepatitis C-virus (HCV) RNA-positief en abnormale leverfunctie); co-infectie van hepatitis B en hepatitis C;
• Volgens het oordeel van de onderzoeker kunnen patiënten andere factoren hebben die kunnen leiden tot de gedwongen stopzetting van het onderzoek, zoals andere ernstige ziekten of ernstige abnormale laboratoriumonderzoeken of andere factoren die de veiligheid van de proefpersonen kunnen beïnvloeden, of familiale of sociale factoren zoals als testgegevens en monsterverzameling.