Chlorowodorek anlotynibu w połączeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NSCLC z nabytą opornością na EGFR-TKI

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu, podpisali i opatrzyli datą świadomą zgodę z dobrym przestrzeganiem i kontynuacją;
• Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 75 lat
• U pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji EGFR [np. T 790 M, delecja eksonu 19, L 858 R itd.],
• Cytologicznie lub histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).

• Pacjenci powinni stosować monoterapię EGFR TKI jako leczenie pierwszego rzutu i spełniać następujące kryteria:

  1. Pacjenci, którzy wykazali obiektywną korzyść kliniczną z leczenia EGFR

     TKI zgodnie z definicją:

     • Pacjenci, którzy wykazali całkowitą (CR) lub częściową odpowiedź (PR) ≥ 4 miesiące, lub
     • Pacjenci, u których status choroby stabilnej (SD) utrzymywał się przez ≥ 6 miesięcy

  2. Pacjenci, u których wykazano 1. ryzyko nawrotu i progresji, 2. stopniową progresję lub progresję miejscową podczas ciągłego leczenia TKI EGFR w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem. W przypadku chorób nawracających pacjenci mogą być przyjmowani z chemioterapią adjuwantową, chemioterapią neoadjuwantową lub chemioterapią neoadjuwantową z chemioterapią uzupełniającą w przeszłości, a 3. nawrót następuje po 6 miesiącach od zakończenia leczenia).

     1. CEA≥10ng/ml;
     2. Stopniowa progresja: kontrola choroby trwająca ≥6 miesięcy dzięki leczeniu EGFR-TKI, w porównaniu z poprzednią oceną, brak istotnego wzrostu obciążenia guzem i postępujące zaangażowanie zmian innych niż docelowe z wynikiem mniejszym niż 2, oraz punktacja objawów ≤1. Progresja miejscowa: kontrola choroby trwająca ponad 3 miesiące za pomocą leczenia EGFR-TKI, postępująca choroba (PD) z powodu pojedynczej zmiany zewnątrzczaszkowej lub ograniczenia zmian wewnątrzczaszkowych (pokrytych polem promieniowania) i punktacja objawów ≤1
     3. Dowód progresji obrazowej lub klinicznej jest wymagany, jeśli progresja choroby wystąpi w trakcie leczenia lub po ostatnim leczeniu.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana spełnia wymagania standardowych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RESCIST) w wersji 1.1
• Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące;
• Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG） Stan sprawności （PS）: 0-2.;

• Główne funkcje narządów spełniają następujące kryteria:

  • Kryteria rutynowego badania krwi (brak transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni, brak korekty czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i innymi czynnikami stymulującymi hematopoetykę): i) hemoglobina (HB) ≥90 g/l ii) bezwzględna liczba neutrofili ( ANC) ≥1,5×109/l iii) płytki krwi (PLT) ≥80×109/l
  • Testy biochemiczne spełniają następujące kryteria i) bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); ii) aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 GGN, jeśli wystąpiły przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤5 GGN; iii) kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,25 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥45 ml/min
• Pacjentki w wieku rozrodczym zgadzają się, że środki antykoncepcyjne muszą być stosowane w okresie objętym badaniem oraz w ciągu 8 tygodni po zakończeniu leczenia badanym lekiem. Badanie surowicy lub moczu wskazuje na kobietę niebędącą w ciąży w ciągu 7 dni przed badaniem. Pacjenci płci męskiej zgadzają się na stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie badania iw ciągu 8 tygodni po zakończeniu okresu badania lub przeszli sterylizację chirurgiczną.

Kryteria wyłączenia:

• Drobnokomórkowy rak płuca (w tym drobnokomórkowy rak płuca zmieszany z niedrobnokomórkowym rakiem płuca);
• Obrazowanie (CT lub MRI) wykazało, że odległość między zmianą chorobową a dużymi naczyniami była mniejsza niż 5 mm lub występowały guzy centralne naciekające miejscowe duże naczynia lub występowała wyraźna jama płucna lub nowotwory martwicze.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub chorobami mózgu lub opon mózgowych wykrytymi w badaniu TK lub MRI w czasie badania przesiewowego (chorzy ze stabilnymi objawami i zakończonym leczeniem na 14 dni przed włączeniem mogą zostać przyjęci do grupy, ale bez objawów krwotoku mózgowego należy potwierdzić badaniem MRI czaszkowo-mózgowym, tomografią komputerową lub oceną flebografii).
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg pomimo zastosowania optymalnego leczenia;
• Pacjenci biorą udział w innych badaniach klinicznych lub do zakończenia poprzedniego badania klinicznego pozostało mniej niż cztery tygodnie.
• Inne aktywne nowotwory złośliwe wymagające jednoczesnego leczenia;
• Pacjent ma historię nowotworów złośliwych. Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem szyjki macicy in situ, którzy zostali poddani ewentualnemu leczeniu radykalnemu i nie mieli nawrotu choroby w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia leczniczego.
• U pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z leczeniem po wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem wypadania włosów), ale nie nastąpił powrót do stopnia ≤ 1 wg NCI-CTCAE.
• pacjent ma zaburzenia krzepnięcia (INR > 1,5 lub czas protrombinowy (PT) > GGN + 4 sekundy lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) > 1,5 GGN) lub skłonność do krwawień, lub jest w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego; Uwaga: Zakładając, że międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) jest mniejszy niż 1,5, dopuszcza się stosowanie niskich dawek heparyny (od 0,6 miliona do 12 000 U dziennie dla dorosłych) lub aspiryny (mniej niż 100 mg dziennie) w celu zapobiegania cele.
• Niewydolność nerek: Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu ≥ ++ lub potwierdzone dobowe białko w moczu ≥ 1,0 g;
• Osoby, które przeszły poważną operację lub doznały ciężkiego urazu, miały mniej niż 14 dni przed rejestracją.
• Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego
• Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe: niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia II lub wyższego oraz zaburzenia rytmu o słabej kontroli (w tym skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet); niewydolność serca stopnia III do IV według kryteriów New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym z kolorowym dopplerem;
• ≥ Neuropatia obwodowa stopnia 2 wg CTCAE, z wyjątkiem urazu.
• zespół oddechowy (duszność stopnia 2. ≥ CTCAE), wysięk surowiczy (w tym wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy) wymagający leczenia chirurgicznego;
• Długotrwała niezagojona rana lub złamanie;
• niewyrównana cukrzyca lub inne przeciwwskazania do leczenia dużymi dawkami glikokortykosteroidów;
• Istnieją oczywiste czynniki wpływające na wchłanianie leków doustnych, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit;
• Trzy miesiące przed włączeniem wystąpiło znaczne krwioplucie (ponad 50 ml dziennie) lub istotne kliniczne objawy krwotoku lub określona skłonność do krwawień, taka jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, wyjściowa krew utajona w kale ++ lub wyższa, lub zapalenie naczyń .
• Zdarzenia zakrzepicy tętniczo-żylnej wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
• Pacjenci uczestniczyli w badaniach klinicznych innych leków przeciwnowotworowych w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania lub planowali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu czterech tygodni przed włączeniem lub w okresie badania, w tym terapię cytotoksyczną, inhibitory transdukcji sygnału, immunoterapię (lub stosowanie mitomycyny C w ciągu sześciu tygodni przed leczeniem lekami eksperymentalnymi). Radioterapię w polu nadmiernie rozszerzonym (EF-RT) przeprowadzono w ciągu czterech tygodni przed grupowaniem lub radioterapię w ograniczonym polu w celu oceny zmian nowotworowych przeprowadzono w ciągu dwóch tygodni przed grupowaniem;
• Wyniki fizykalne i laboratoryjne Nieleczone czynne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B: obecność HBsAg i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ 500 j.m./ml; zapalenie wątroby typu C: obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i nieprawidłowa czynność wątroby); współzakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C;
• Według oceny badacza u pacjentów mogą występować inne czynniki, które mogą prowadzić do przymusowego przerwania badania, takie jak inne poważne choroby lub poważne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub inne czynniki, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, lub czynniki rodzinne lub społeczne, takie jak jako dane testowe i pobieranie próbek.