Анлотиниб гидрохлорид в сочетании с ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI) при лечении пациентов с запущенным НМРЛ с приобретенной резистентностью к EGFR-TKI

Критерии включения:

• Пациенты добровольно участвуют в этом исследовании, подписывая и датируя информированное согласие с хорошим соблюдением и последующим наблюдением;
• Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет
• У пациентов должна быть подтверждена мутация EGFR [например, T 790 M, делеция экзона 19, L 858 R и т. д.],
• Цитологически или гистологически подтвержденный местно-распространенный и/или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

• Пациенты должны использовать монотерапию ИТК EGFR в качестве терапии первой линии и соответствовать следующим критериям:

  1. Пациенты, показавшие объективную клиническую пользу от лечения EGFR.

     TKI, как определено либо:

     • Пациенты, которые показали полный (CR) или частичный ответ (PR) ≥ 4 месяцев, или
     • Пациенты со стабильным статусом заболевания (SD) ≥ 6 месяцев

  2. Пациенты, которые показали 1. риск рецидива и прогрессирования, 2. постепенное прогрессирование или локальное прогрессирование во время непрерывного лечения ИТК EGFR в течение последних 28 дней до включения в исследование. При рецидивирующих заболеваниях пациенты могут быть приняты с адъювантной химиотерапией, неоадъювантной химиотерапией или неоадъювантной химиотерапией плюс адъювантная химиотерапия в прошлом, и 3. рецидив возникает через 6 месяцев после окончания лечения).

     1. СЕА≥10 нг/мл;
     2. Постепенное прогрессирование: контроль заболевания в течение ≥ 6 месяцев при лечении EGFR-TKI, по сравнению с предыдущей оценкой, нет значительного увеличения опухолевой массы и прогрессирующего вовлечения нецелевых поражений с оценкой менее 2, а симптом оценивается ≤1. Местное прогрессирование: контроль заболевания, продолжающийся более 3 месяцев при лечении EGFR-TKI, прогрессирующее заболевание (PD) из-за солитарного экстракраниального поражения или ограничения внутричерепных поражений (покрытых полем облучения) и симптом, оцененный ≤1
     3. Доказательства визуализации или клинического прогрессирования необходимы, если прогрессирование заболевания происходит во время лечения или после последнего лечения.
• По крайней мере одно измеримое поражение соответствует требованиям стандартных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RESCIST) версии 1.1.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев;
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Рабочий статус (PS): 0-2.;

• Функции основных органов соответствуют следующим критериям:

  • Критерии рутинного исследования крови (отсутствие переливаний крови и препаратов крови в течение 14 дней, отсутствие коррекции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и другими гемопоэтическими стимулами): i) гемоглобин (HB) ≥90 г/л ii) абсолютное количество нейтрофилов ( ANC) ≥1,5×109/л iii) тромбоциты (PLT) ≥80×109/л
  • Биохимические тесты соответствуют следующим критериям: i) общий билирубин (ОБИЛ) ≤1,5 ​​раза от верхней границы нормы (ВГН); ii) аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 ВГН, при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ ≤5 ВГН; iii) креатинин сыворотки (Кр) ≤1,25 ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин.
• Пациентки детородного возраста соглашаются с тем, что меры контрацепции необходимо использовать в течение периода исследования и в течение 8 недель после окончания лечения исследуемым препаратом. Анализ сыворотки или мочи свидетельствует о небеременности женщины в течение 7 дней до исследования. Пациенты мужского пола соглашаются на использование противозачаточных средств в течение периода исследования и в течение 8 недель после окончания периода исследования или прошли хирургическую стерилизацию.

Критерий исключения:

• Мелкоклеточный рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, смешанный с немелкоклеточным раком легкого);
• Визуализация (КТ или МРТ) показала, что расстояние между поражением и крупными сосудами было менее 5 мм, или имелись центральные опухоли, прорастающие в местные крупные сосуды, или были явные легочные полости или некротические опухоли.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг, раковым менингитом, компрессией спинного мозга или с заболеваниями головного мозга или мягкой мозговой оболочки, выявленными с помощью КТ или МРТ во время скрининга (пациенты со стабильными симптомами и полным лечением за 14 дней до включения в группу могут быть допущены к группе, но без симптомов кровоизлияние в мозг должно быть подтверждено черепно-мозговой МРТ, КТ или флебографией).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на использование оптимального медикаментозного лечения;
• Пациенты участвуют в других клинических исследованиях или осталось менее четырех недель до окончания предыдущего клинического исследования.
• Другие активные злокачественные опухоли, требующие одновременного лечения;
• В анамнезе пациента злокачественные опухоли. Допускаются пациенты с базальноклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, прошедшие возможное радикальное лечение и не имевшие рецидива заболевания в течение 5 лет после начала радикального лечения.
• Пациенты имели побочные реакции, связанные с лечением, после предшествующей системной противоопухолевой терапии (за исключением выпадения волос), но не восстанавливались до NCI-CTCAE ≤ 1 степени.
• наличие у пациента нарушений свертываемости крови (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 ВГН), склонность к кровотечениям, проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии; Примечание. Исходя из того, что Международное стандартизированное отношение протромбинового времени (МНО) составляет менее 1,5, в профилактических целях разрешены низкие дозы гепарина (от 0,6 млн до 12 000 ЕД в день для взрослых) или аспирина (менее 100 мг в день). целей.
• Почечная недостаточность: общий анализ мочи показал, что белок в моче ≥ ++ или подтвержденный белок в суточной моче ≥ 1,0 г;
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию или получившие серьезную травму, имели менее 14 дней до включения в исследование.
• Тяжелые острые или хронические инфекции, требующие системного лечения
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания: ишемия миокарда II степени или выше или инфаркт миокарда и плохо контролируемые аритмии (включая интервал скорректированного интервала QT (QTc) ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин); сердечная недостаточность III–IV степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным цветной допплеровской эхокардиографии;
• ≥ периферическая невропатия 2 степени по CTCAE, за исключением травм.
• Респираторный синдром (≥ одышка 2 степени по CTCAE), серозный выпот (включая плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот), требующие хирургического лечения;
• Длительно незаживающая рана или перелом;
• Декомпенсированный сахарный диабет или другие противопоказания к терапии глюкокортикоидами в высоких дозах;
• Существуют очевидные факторы, влияющие на всасывание пероральных препаратов, такие как неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
• За три месяца до включения в исследование имело место выраженное кровохарканье (более 50 мл в день), или значительные клинические симптомы кровотечения, или определенная склонность к кровотечениям, например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, исходный уровень скрытой крови в кале ++ или выше, или страдание от васкулита. .
• События артериовенозного тромбоза произошли в течение 12 месяцев до включения в исследование, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.
• Пациенты участвовали в клинических испытаниях других противоопухолевых препаратов в течение четырех недель до включения в исследование или планировали системную противоопухолевую терапию в течение четырех недель до включения в исследование или в течение периода исследования, включая цитостатическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию (или использование митомицин С в течение шести недель до лечения экспериментальными препаратами). Лучевая терапия с расширенным полем (EF-RT) проводилась в течение четырех недель до группирования, или лучевая терапия с ограниченным полем для оценки опухолевых поражений проводилась в течение двух недель до группирования;
• Физикальные и лабораторные данные Нелеченый активный гепатит (гепатит B: HBsAg положительный и ДНК вируса гепатита B (HBV) ≥ 500 МЕ/мл; гепатит C: положительный РНК вируса гепатита C (HCV) и нарушение функции печени); коинфекция гепатита В и гепатита С;
• По мнению исследователя, у пациентов могут быть другие факторы, которые могут привести к принудительному прекращению исследования, такие как другие серьезные заболевания или серьезные отклонения от нормы лабораторных исследований или другие факторы, которые могут повлиять на безопасность субъектов, или семейные или социальные факторы, такие как в качестве тестовых данных и сбора образцов.