Anlotinibhydroklorid kombinerat med EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) vid behandling av avancerad NSCLC-patienter med förvärvad resistens mot EGFR-TKI

Inklusionskriterier:

• Patienter deltar frivilligt i denna studie, undertecknat och daterat informerat samtycke med god efterlevnad och uppföljning;
• Hanar eller kvinnor i åldern 18 år till 75 år
• Patienterna bör bekräftas med EGFR-mutation [t.ex. T 790 M , exon 19 deletion, L 858 R, etc],
• Cytologiskt eller histologiskt bekräftad lokalt avancerad och/eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

• Patienter bör använda EGFR TKI monoterapi som förstahandsbehandling och uppfylla följande kriterier:

  1. Patienter som visade objektiv klinisk nytta av behandling med en EGFR

     TKI enligt definitionen av antingen:

     • Patienter som visade fullständigt (CR) eller partiellt svar (PR) ≥ 4 månader, eller
     • Patienter som bibehöll stabil sjukdomsstatus (SD) ≥ 6 månader

  2. Patienter som visade 1. risk för återfall och progression, 2. gradvis progression eller lokal progression under kontinuerlig behandling med EGFR TKI inom de senaste 28 dagarna före inskrivningen.( För återkommande sjukdomar kan patienter accepteras med adjuvant kemoterapi, neoadjuvant kemoterapi eller neoadjuvant kemoterapi plus adjuvant kemoterapi tidigare, och 3. återfall inträffar 6 månader efter avslutad behandling).

     1. CEA≥10ng/ml；
     2. Gradvis progression: Sjukdomskontroll som varar ≥6 månader med EGFR-TKI-behandling, Jämfört med den tidigare bedömningen, ingen signifikant ökning av tumörbördan och progressiv involvering av icke-målskador med en poäng mindre än 2, och Symptom poäng ≤1. Lokal progression: Sjukdomskontroll som varar mer än 3 månader med EGFR-TKI-behandling, progressiv sjukdom (PD) på grund av ensam extrakraniell lesion eller begränsning i intrakraniella lesioner (täckt av ett strålningsfält) och symtompoäng ≤1
     3. Bevis på avbildning eller klinisk progression krävs om sjukdomsprogression inträffar under behandlingen eller efter den sista behandlingen.
• Minst en mätbar lesion uppfyller kraven i standardkriterierna för svarsutvärdering i solida tumörer（RESCIST）version 1.1
• Den förväntade livslängden är minst 3 månader;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Prestandastatus（PS）:0-2.;

• Huvudorganens funktion uppfyller följande kriterier:

  • Kriterier för rutinundersökning av blod (ingen blodtransfusion och blodprodukter inom 14 dagar, ingen korrigering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och andra hematopoetiska stimuli): i) hemoglobin (HB) ≥90g/L ii) Antal absolut neutrofiler ( ANC) ≥1,5×109/L iii) trombocyter (PLT) ≥80×109/L
  • Biokemiska tester uppfyller följande kriterier i) total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​gånger övre normalgräns (ULN); ii) alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)≤2,5 ULN, om levermetastaser inträffade, ALT och ASAT ≤5 ULN; iii) serumkreatinin (Cr) ≤1,25 ULN eller kreatininclearance (CCr)≥45 mL/min
• Kvinnliga patienter i fertil ålder är överens om att preventivmedel måste användas inom studieperioden och inom 8 veckor efter avslutad studieläkemedelsbehandling. Serum- eller urintestet indikerar icke-gravid kvinna inom 7 dagar före studien. Manliga patienter accepterar att använda preventivmedel under studieperioden och inom 8 veckor efter slutet av studieperioden eller har genomgått kirurgisk sterilisering.

Exklusions kriterier:

• Småcellig lungcancer (inklusive Småcellig lungcancer blandad med icke-småcellig lungcancer);
• Avbildning (CT eller MRI) visade att avståndet mellan lesionen och de stora kärlen var mindre än 5 mm, eller att det fanns centrala tumörer som invaderade de lokala stora kärlen, eller att det fanns uppenbara lunghålor eller nekrotiska tumörer.
• Patienter med aktiv hjärnmetastas, cancerös meningit, ryggmärgskompression eller med hjärn- eller pia mater-sjukdomar som upptäcks med CT eller MRT vid screeningtid (patienter med stabila symtom och fullföljd behandling 14 dagar före inskrivning kan tas in i gruppen, men inga symtom cerebral blödning bör bekräftas genom kraniocerebral MRT, CT eller venografiutvärdering).
• Okontrollerbar hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg, eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg, trots att den optimala medicinska behandlingen används;
• Patienterna deltar i andra kliniska studier, eller det är mindre än fyra veckor innan slutet av den tidigare kliniska studien.
• Andra aktiva maligna tumörer som kräver samtidig behandling;
• Patienten har en historia av maligna tumörer. Patienter med basalcellscancer i hud, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i hud eller karcinom i livmoderhalsen in situ som genomgått möjlig kurativ behandling och inte haft något återfall av sjukdomen inom 5 år efter påbörjad kurativ behandling är tillåtna.
• Patienterna hade behandlingsrelaterade biverkningar efter tidigare systemisk antitumörbehandling (förutom håravfall), men återhämtade sig inte till NCI-CTCAE ≤ 1 grad.
• Patienten har koagulationsrubbningar (INR > 1,5 eller protrombintid (PT) > ULN + 4 sekunder eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) > 1,5 ULN), eller blödningstendens, eller genomgår trombolys eller antikoagulationsbehandling; Obs: Med förutsättningen att det internationella standardiserade förhållandet av protrombintid (INR) är mindre än 1,5, är låga doser heparin (0,6 miljoner till 12 000 U per dag för vuxna) eller aspirin (mindre än 100 mg per dag) tillåtna i förebyggande syfte syften.
• Njurinsufficiens: Urinrutin visade att urinprotein ≥ ++ eller bekräftat 24-timmars urinprotein ≥ 1,0 g;
• Försökspersoner som hade genomgått en större operation eller hade allvarligt trauma hade mindre än 14 dagar före inskrivningen.
• Allvarliga akuta eller kroniska infektioner som kräver systemisk behandling
• Allvarliga kardiovaskulära sjukdomar: grad II eller högre myokardischemi eller hjärtinfarkt och dålig kontroll arytmier (inklusive korrigerat QT-intervall (QTc) intervall ≥ 450 ms för män och ≥ 470 ms för kvinnor); hjärtinsufficiens av grad III till IV enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % av färgdopplerekokardiografi;
• ≥ CTCAE grad 2 perifer neuropati, förutom trauma.
• Respiratoriskt syndrom (≥ CTCAE grad 2 dyspné), serös utgjutning (inklusive pleurautgjutning, ascites, perikardiell utgjutning) som kräver kirurgisk behandling;
• Långvarigt oläkt sår eller fraktur;
• Dekompenserad diabetes mellitus eller andra kontraindikationer av högdos glukokortikoidbehandling;
• Det finns uppenbara faktorer som påverkar oral läkemedelsabsorption, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré och tarmobstruktion;
• Tre månader före inskrivningen inträffade signifikant hemoptys (mer än 50 ml per dag) eller signifikanta kliniska blödningssymtom eller definierade blödningstendenser, såsom gastrointestinala blödningar, hemorragiskt magsår, baslinje fekalt ockult blod ++ eller högre, eller lider av vaskulit .
• Arteriovenösa tromboshändelser inträffade inom 12 månader före inskrivningen, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive tillfällig ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), djup ventrombos och lungemboli.
• Patienterna deltog i kliniska prövningar av andra antineoplastiska läkemedel inom fyra veckor före inskrivningen, eller planerade systemisk antitumörbehandling inom fyra veckor före inskrivningen eller under studieperioden, inklusive cytotoxisk behandling, signaltransduktionshämmare, immunterapi (eller användning av mitomycin C inom sex veckor före behandlingen av de experimentella läkemedlen). Överextended-field radiotherapy (EF-RT) utfördes inom fyra veckor före gruppering eller begränsad fältstrålning för att utvärdera tumörskadorna utfördes inom två veckor före gruppering;
• Fysiska fynd och laboratoriefynd Obehandlad aktiv hepatit (hepatit B: HBsAg-positiv och hepatit B-virus (HBV) DNA ≥ 500 IE/mL; hepatit C: hepatit C-virus (HCV) RNA-positiv och onormal leverfunktion); samtidig infektion av hepatit B och hepatit C;
• Enligt forskarens bedömning kan patienter ha andra faktorer som kan leda till att studien tvingas avsluta, såsom andra allvarliga sjukdomar eller allvarliga onormala laboratorieundersökningar eller andra faktorer som kan påverka försökspersonernas säkerhet, eller familje- eller sociala faktorer som t.ex. som testdata och provinsamling.