Clorhidrato de anlotinib combinado con inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de EGFR en el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado con resistencia adquirida a EGFR-TKI

Criterios de inclusión:

• Los pacientes participan voluntariamente en este estudio, consentimiento informado firmado y fechado con buen cumplimiento y seguimiento;
• Hombres o mujeres de 18 años a 75 años
• Los pacientes deben ser confirmados con mutación de EGFR [p. ej., T 790 M , deleción del exón 19, L 858 R, etc.],
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado y/o metastásico confirmado citológica o histológicamente.

• Los pacientes deben usar la monoterapia con TKI de EGFR como tratamiento de primera línea y cumplir con los siguientes criterios:

  1. Pacientes que mostraron un beneficio clínico objetivo del tratamiento con un EGFR

     TKI como se define por:

     • Pacientes que mostraron respuesta completa (RC) o parcial (RP) ≥ 4 meses, o
     • Pacientes que mantuvieron el estado de enfermedad estable (SD) ≥ 6 meses

  2. Pacientes que mostraron 1. riesgo de recurrencia y progresión, 2. progresión gradual o progresión local durante el tratamiento continuo con EGFR TKI en los últimos 28 días antes de la inscripción.( Para enfermedades recurrentes, los pacientes pueden ser aceptados con quimioterapia adyuvante, quimioterapia neoadyuvante o quimioterapia neoadyuvante más quimioterapia adyuvante en el pasado, y 3. la recaída ocurre 6 meses después del final del tratamiento).

     1. CEA≥10ng/ml;
     2. Progresión gradual: control de la enfermedad que dura ≥6 meses con tratamiento con EGFR-TKI, en comparación con la evaluación anterior, sin aumento significativo de la carga tumoral y compromiso progresivo de lesiones no diana con una puntuación inferior a 2, y puntuación de síntomas ≤1. Progresión local: control de la enfermedad durante más de 3 meses con tratamiento con EGFR-TKI, enfermedad progresiva (EP) por lesión extracraneal solitaria o limitación en las lesiones intracraneales (cubiertas por un campo de radiación) y puntuación de síntomas ≤1
     3. Se requiere evidencia de imágenes o progresión clínica si la progresión de la enfermedad ocurre durante el tratamiento o después del último tratamiento.
• Al menos una lesión medible cumple con los requisitos de los Criterios de evaluación de respuesta estándar en tumores sólidos (RESCIST) versión 1.1
• La esperanza de vida es de al menos 3 meses;
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) Estado de rendimiento (PS): 0-2.;

• La función de los órganos principales cumple los siguientes criterios:

  • Criterios de examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre y productos sanguíneos dentro de los 14 días, sin corrección por factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y otros estímulos hematopoyéticos): i) hemoglobina (HB) ≥90 g/L ii) Recuento absoluto de neutrófilos ( RAN) ≥1,5×109/L iii) plaquetas (PLT) ≥80×109/L
  • Las pruebas bioquímicas cumplen con los siguientes criterios i) bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (ULN); ii) alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 ULN, si se produjeron metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 ULN; iii) creatinina sérica (Cr) ≤1,25 LSN o aclaramiento de creatinina (CCr)≥45 ml/min
• Las pacientes en edad fértil aceptan que las medidas anticonceptivas deben usarse dentro del período de estudio y dentro de las 8 semanas posteriores al final del tratamiento con el fármaco del estudio. La prueba de suero u orina indica mujer no embarazada dentro de los 7 días anteriores al estudio. Los pacientes varones aceptan tener el uso de anticonceptivos durante el período de estudio y dentro de las 8 semanas posteriores al final del período de estudio o haber tenido esterilización quirúrgica.

Criterio de exclusión:

• cáncer de pulmón de células pequeñas (incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas mezclado con cáncer de pulmón de células no pequeñas);
• Las imágenes (TC o RM) mostraron que la distancia entre la lesión y los grandes vasos era inferior a 5 mm, o había tumores centrales que invadían los grandes vasos locales, o había cavidad pulmonar evidente o tumores necróticos.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas, meningitis cancerosa, compresión de la médula espinal o enfermedades cerebrales o de la piamadre detectadas por TC o RM en el momento de la selección (pacientes con síntomas estables y tratamiento completo 14 días antes de la inscripción pueden ser admitidos en el grupo, pero sin síntomas). de hemorragia cerebral debe confirmarse mediante evaluación craneoencefálica por resonancia magnética, tomografía computarizada o venografía).
• Hipertensión no controlable (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg, o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg, a pesar de utilizar el tratamiento médico óptimo;
• Los pacientes están participando en otros estudios clínicos, o faltan menos de cuatro semanas para que finalice el estudio clínico anterior.
• Otros tumores malignos activos que requieren tratamiento concurrente;
• El paciente tiene antecedentes de tumores malignos. Se permiten pacientes con carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma de cuello uterino in situ que se hayan sometido a un posible tratamiento curativo y no hayan tenido recurrencia de la enfermedad dentro de los 5 años posteriores al inicio del tratamiento curativo.
• Los pacientes tuvieron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento después de la terapia antitumoral sistémica previa (excepto pérdida de cabello), pero no se recuperaron a NCI-CTCAE ≤ 1 grado.
• El paciente tiene los trastornos de la coagulación (INR > 1,5 o tiempo de protrombina (PT) > ULN + 4 segundos o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) > 1,5 ULN), o tendencia al sangrado, o en tratamiento con trombólisis o anticoagulación; Nota: bajo la premisa de que el índice internacional estandarizado del tiempo de protrombina (INR) es inferior a 1,5, se permiten dosis bajas de heparina (0,6 millones a 12 000 U por día para adultos) o aspirina (menos de 100 mg por día) para fines preventivos. propósitos.
• Insuficiencia renal: la rutina urinaria indicó proteína urinaria ≥ ++ o proteína urinaria de 24 horas confirmada ≥ 1,0 g;
• Los sujetos que se habían sometido a una cirugía mayor o habían sufrido un traumatismo grave tenían menos de 14 días antes de la inscripción.
• Infecciones agudas o crónicas graves que requieren tratamiento sistémico
• Enfermedades cardiovasculares graves: isquemia miocárdica de grado II o superior o infarto de miocardio y arritmias de control deficiente (incluido el intervalo QT corregido (QTc) ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres); insuficiencia cardíaca de grado III a IV según los criterios de la New York Heart Association (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% por ecocardiografía Doppler color;
• Neuropatía periférica ≥ CTCAE grado 2, excepto trauma.
• Síndrome respiratorio (≥ CTCAE grado 2 disnea), derrame seroso (incluyendo derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requiere tratamiento quirúrgico;
• Herida o fractura no curada a largo plazo;
• Diabetes mellitus descompensada u otras contraindicaciones de la terapia con glucocorticoides en dosis altas;
• Hay factores obvios que afectan la absorción oral de medicamentos, como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal;
• Tres meses antes de la inscripción, se produjo hemoptisis significativa (más de 50 ml por día), o síntomas de hemorragia clínica significativa o tendencia hemorrágica definida, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangre oculta en heces basal ++ o superior, o padecimiento de vasculitis .
• Los eventos de trombosis arteriovenosa ocurrieron dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico temporal, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
• Los pacientes participaron en ensayos clínicos de otros medicamentos antineoplásicos dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, o terapia antitumoral sistémica planificada dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción o durante el período del estudio, incluida la terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia (o uso de mitomicina C dentro de las seis semanas anteriores al tratamiento con los fármacos experimentales). la radioterapia de campo sobreextendido (EF-RT) se realizó dentro de las cuatro semanas anteriores a la agrupación o la radioterapia de campo limitado para evaluar las lesiones tumorales se realizó dentro de las dos semanas anteriores a la agrupación;
• Hallazgos físicos y de laboratorio Hepatitis activa no tratada (hepatitis B: HBsAg positivo y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ 500 UI/mL; hepatitis C: ARN del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y función hepática anormal); coinfección de hepatitis B y hepatitis C;
• A juicio del investigador, los pacientes pueden tener otros factores que pueden conducir a la terminación forzosa del estudio, tales como otras enfermedades graves o exámenes de laboratorio anormales graves u otros factores que pueden afectar la seguridad de los sujetos, o factores familiares o sociales como como datos de prueba y recogida de muestras.