Anlotinibhydrochlorid in Kombination mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) bei der Behandlung von fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit erworbener Resistenz gegen EGFR-TKI

Einschlusskriterien:

• Die Patienten nehmen freiwillig an dieser Studie teil, unterzeichnen und datieren eine Einverständniserklärung mit guter Compliance und Nachsorge;
• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren
• Bei den Patienten sollte eine EGFR-Mutation bestätigt werden [z. B. T 790 M, Exon 19-Deletion, L 858 R usw.].
• Zytologisch oder histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

• Patienten sollten die EGFR-TKI-Monotherapie als Erstlinientherapie verwenden und die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Patienten, die einen objektiven klinischen Nutzen aus der Behandlung mit einem EGFR zeigten

     TKI wie definiert durch:

     • Patienten, die seit ≥ 4 Monaten ein vollständiges (CR) oder teilweises Ansprechen (PR) zeigten, oder
     • Patienten, die den stabilen Krankheitsstatus (SD) ≥ 6 Monate lang aufrechterhielten

  2. Patienten, die 1. das Risiko eines erneuten Auftretens und Fortschreitens, 2. ein allmähliches Fortschreiten oder ein lokales Fortschreiten während der kontinuierlichen Behandlung mit EGFR-TKI innerhalb der letzten 28 Tage vor der Aufnahme zeigten.( Bei rezidivierenden Erkrankungen können Patienten mit adjuvanter Chemotherapie, neoadjuvanter Chemotherapie oder neoadjuvanter Chemotherapie plus adjuvanter Chemotherapie in der Vergangenheit aufgenommen werden, und 3. Rückfall tritt 6 Monate nach Behandlungsende auf).

     1. CEA≥10ng/ml；
     2. Allmähliches Fortschreiten: Krankheitskontrolle dauert ≥ 6 Monate mit EGFR-TKI-Behandlung. Im Vergleich zur vorherigen Bewertung gab es keine signifikante Zunahme der Tumorlast und keine fortschreitende Beteiligung von Nichtzielläsionen mit einem Wert von weniger als 2 und einem Symptomwert von ≤ 1. Lokale Progression: Krankheitskontrolle über mehr als 3 Monate mit EGFR-TKI-Behandlung, fortschreitende Erkrankung (PD) aufgrund einer einzelnen extrakraniellen Läsion oder Einschränkung intrakranieller Läsionen (von einem Strahlungsfeld abgedeckt) und Symptombewertung ≤1
     3. Der Nachweis einer Bildgebung oder eines klinischen Fortschreitens ist erforderlich, wenn während der Behandlung oder nach der letzten Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung auftritt.
• Mindestens eine messbare Läsion erfüllt die Anforderungen der Standardkriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RESCIST) Version 1.1
• Die Lebenserwartung beträgt mindestens 3 Monate;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS): 0-2.;

• Die Funktion der Hauptorgane erfüllt folgende Kriterien:

  • Kriterien für die routinemäßige Blutuntersuchung (keine Bluttransfusion und Blutprodukte innerhalb von 14 Tagen, keine Korrektur durch Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und andere hämatopoetische Reize): i) Hämoglobin (HB) ≥90 g/l ii) Absolute Neutrophilenzahl ( ANC) ≥1,5×109/L iii) Thrombozyten (PLT) ≥80×109/L
  • Biochemische Tests erfüllen die folgenden Kriterien: i) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-faches der Obergrenze des Normalwerts (ULN); ii) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ULN, wenn Lebermetastasen aufgetreten sind, ALT und AST ≤ 5 ULN; iii) Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,25 ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 45 ml/min
• Patientinnen im gebärfähigen Alter stimmen zu, dass innerhalb des Studienzeitraums und innerhalb von 8 Wochen nach Ende der medikamentösen Studienbehandlung empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden müssen. Der Serum- oder Urintest weist innerhalb von 7 Tagen vor der Studie auf eine nicht schwangere Frau hin. Männliche Patienten stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Studienzeitraums und innerhalb von 8 Wochen nach Ende des Studienzeitraums zu oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen.

Ausschlusskriterien:

• Kleinzelliger Lungenkrebs (einschließlich kleinzelliger Lungenkrebs gemischt mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs);
• Bildgebende Untersuchungen (CT oder MRT) zeigten, dass der Abstand zwischen der Läsion und den großen Gefäßen weniger als 5 mm betrug oder dass zentrale Tumoren in die lokalen großen Gefäße eindrangen oder dass es offensichtliche Lungenhöhlen- oder nekrotische Tumoren gab.
• Patienten mit aktiver Hirnmetastasierung, kanzeröser Meningitis, Rückenmarkskompression oder mit Erkrankungen des Gehirns oder der Pia mater, die zum Zeitpunkt des Screenings durch CT oder MRT festgestellt wurden (Patienten mit stabilen Symptomen und abgeschlossener Behandlung 14 Tage vor der Aufnahme können in die Gruppe aufgenommen werden, aber keine Symptome haben). Das Vorliegen einer Hirnblutung sollte durch eine kraniozerebrale MRT, CT oder Venographie-Untersuchung bestätigt werden.
• Unkontrollierbarer Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung);
• Die Patienten nehmen an anderen klinischen Studien teil oder es sind weniger als vier Wochen bis zum Ende der vorherigen klinischen Studie vergangen.
• Andere aktive bösartige Tumoren, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern;
• Der Patient hat eine Vorgeschichte bösartiger Tumoren. Zugelassen sind Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom des Gebärmutterhalses in situ, die sich möglicherweise einer kurativen Behandlung unterzogen hatten und bei denen innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der kurativen Behandlung kein erneutes Auftreten der Krankheit auftrat.
• Bei den Patienten traten nach einer vorangegangenen systemischen Antitumortherapie behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf (außer Haarausfall), die sich jedoch nicht auf einen NCI-CTCAE-Grad ≤ 1 erholten.
• Der Patient hat Gerinnungsstörungen (INR > 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) > ULN + 4 Sekunden oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) > 1,5 ULN) oder Blutungsneigung oder unterzieht sich einer Thrombolyse oder Antikoagulationstherapie; Hinweis: Unter der Voraussetzung, dass die International Standardized Ratio of Prothrombin Time (INR) weniger als 1,5 beträgt, sind niedrige Dosen von Heparin (0,6 Millionen bis 12.000 U pro Tag für Erwachsene) oder Aspirin (weniger als 100 mg pro Tag) zur Vorbeugung zulässig Zwecke.
• Niereninsuffizienz: Die Urinuntersuchung ergab, dass das Urinprotein ≥ ++ oder das 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1,0 g betrug;
• Probanden, die sich einer größeren Operation unterzogen hatten oder ein schweres Trauma erlitten hatten, hatten bis zur Einschreibung weniger als 14 Tage Zeit.
• Schwere akute oder chronische Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad II oder höher und schlecht kontrollierte Arrhythmien (einschließlich korrigiertem QT-Intervall (QTc) ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen); Herzinsuffizienz Grad III bis IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % gemäß Farbdoppler-Echokardiographie;
• ≥ Periphere Neuropathie Grad 2 CTCAE, außer Trauma.
• Respiratorisches Syndrom (Dyspnoe ≥ CTCAE Grad 2), seröser Erguss (einschließlich Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss), der eine chirurgische Behandlung erfordert;
• Langfristig nicht verheilte Wunde oder Fraktur;
• Dekompensierter Diabetes mellitus oder andere Kontraindikationen einer hochdosierten Glukokortikoidtherapie;
• Es gibt offensichtliche Faktoren, die die orale Arzneimittelaufnahme beeinflussen, wie z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall und Darmverschluss;
• Drei Monate vor der Einschreibung traten erhebliche Hämoptysen (mehr als 50 ml pro Tag) oder signifikante klinische Blutungssymptome oder eine definierte Blutungsneigung auf, wie z. B. Magen-Darm-Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl zu Studienbeginn ++ oder mehr, oder sie litten an Vaskulitis .
• Arteriovenöse Thrombosen traten innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung auf, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• Die Patienten nahmen innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme an klinischen Studien mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln teil oder planten innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme oder während des Studienzeitraums eine systemische Antitumortherapie, einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionsinhibitoren, Immuntherapie (oder der Verwendung von). Mitomycin C innerhalb von sechs Wochen vor der Behandlung mit den experimentellen Arzneimitteln). Innerhalb von vier Wochen vor der Gruppierung wurde eine Over-Extended-Field-Strahlentherapie (EF-RT) oder innerhalb von zwei Wochen vor der Gruppierung eine Limited-Field-Strahlentherapie zur Beurteilung der Tumorläsionen durchgeführt.
• Körperliche und Laborbefunde Unbehandelte aktive Hepatitis (Hepatitis B: HBsAg-positiv und Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA ≥ 500 IE/ml; Hepatitis C: Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv und abnormale Leberfunktion); Koinfektion von Hepatitis B und Hepatitis C;
• Nach Einschätzung des Forschers können bei Patienten andere Faktoren vorliegen, die zu einem erzwungenen Abbruch der Studie führen können, wie z. B. andere schwere Krankheiten oder schwerwiegende abnormale Laboruntersuchungen oder andere Faktoren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen können, oder familiäre oder soziale Faktoren wie z B. Testdaten und Probensammlung.