Anlotinib hydrochlorid v kombinaci s inhibitorem EGFR-tyrosinkinázy (TKI) při léčbě pacientů s pokročilým NSCLC se získanou rezistencí vůči EGFR-TKI

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se dobrovolně účastní této studie, podepsaný a datovaný informovaný souhlas s dobrým dodržováním a následným sledováním;
• Muži nebo ženy ve věku od 18 let do 75 let
• U pacientů by měla být potvrzena mutace EGFR [např. T 790 M , delece exonu 19, L 858 R atd.],
• Cytologicky nebo histologicky potvrzený lokálně pokročilý a/nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).

• Pacienti by měli používat monoterapii EGFR TKI jako léčbu první volby a měli by splňovat následující kritéria:

  1. Pacienti, kteří vykazovali objektivní klinický přínos z léčby EGFR

     TKI, jak je definováno buď:

     • Pacienti, kteří vykazovali kompletní (CR) nebo částečnou odpověď (PR) ≥ 4 měsíce, popř
     • Pacienti, kteří si udrželi stabilní stav onemocnění (SD) ≥ 6 měsíců

  2. Pacienti, kteří vykazovali 1. riziko recidivy a progrese, 2. postupnou progresi nebo lokální progresi při kontinuální léčbě EGFR TKI během posledních 28 dnů před zařazením.( U recidivujících onemocnění lze přijímat pacienty s adjuvantní chemoterapií, neoadjuvantní chemoterapií nebo neoadjuvantní chemoterapií plus adjuvantní chemoterapie v minulosti a 3. relaps nastává 6 měsíců po ukončení léčby).

     1. CEA≥10 ng/ml;
     2. Postupná progrese: Kontrola onemocnění trvající ≥ 6 měsíců s léčbou EGFR-TKI, ve srovnání s předchozím hodnocením žádný významný nárůst nádorové zátěže a progresivní postižení necílových lézí se skóre nižším než 2 a skóre symptomů ≤1. Lokální progrese: Kontrola onemocnění trvající déle než 3 měsíce s léčbou EGFR-TKI, Progresivní onemocnění (PD) v důsledku solitární extrakraniální léze nebo omezení intrakraniálních lézí (krytých radiačním polem) a skóre symptomů ≤1
     3. Pokud během léčby nebo po poslední léčbě dojde k progresi onemocnění, je vyžadován důkaz zobrazení nebo klinické progrese.
• Alespoň jedna měřitelná léze splňuje požadavky standardních kritérií pro hodnocení odezvy u solidních nádorů（RESCIST）verze 1.1
• Očekávaná délka života je nejméně 3 měsíce;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti (PS): 0-2;

• Funkce hlavních orgánů splňují následující kritéria:

  • Kritéria pro rutinní vyšetření krve (žádná krevní transfuze a krevní produkty do 14 dnů, žádná korekce faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a jinými hematopoetickými stimuly): i) hemoglobin (HB) ≥90 g/l ii) Absolutní počet neutrofilů ( ANC) ≥1,5×109/l iii) krevní destičky (PLT) ≥80×109/l
  • Biochemické testy splňují následující kritéria i) celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN); ii) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 ULN, pokud došlo k metastázám v játrech, ALT a AST ≤ 5 ULN; iii) sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,25 ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 45 ml/min
• Pacientky ve fertilním věku souhlasí s tím, že antikoncepční opatření musí být používána během období studie a do 8 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem. Test séra nebo moči ukazuje na netěhotnou ženu během 7 dnů před studií. Pacienti mužského pohlaví souhlasí s používáním antikoncepce během období studie a do 8 týdnů po skončení období studie nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci.

Kritéria vyloučení:

• malobuněčný karcinom plic (včetně malobuněčného karcinomu plic smíšeného s nemalobuněčným karcinomem plic);
• Zobrazení (CT nebo MRI) ukázalo, že vzdálenost mezi lézí a velkými cévami byla menší než 5 mm, nebo že byly centrální nádory napadající místní velké cévy, nebo byly zjevné nádory plicní dutiny nebo nekrotické nádory.
• Pacienti s aktivní mozkovou metastázou, rakovinnou meningitidou, kompresí míchy nebo s onemocněním mozku nebo pia mater detekovaným CT nebo MRI v době screeningu (pacienti se stabilními příznaky a kompletní léčbou 14 dní před zařazením mohou být přijati do skupiny, ale bez příznaků krvácení do mozku by mělo být potvrzeno vyšetřením kraniocerebrální MRI, CT nebo venografie).
• nekontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg, navzdory použití optimální lékařské léčby;
• Pacienti se účastní jiných klinických studií nebo do konce předchozí klinické studie zbývají méně než čtyři týdny.
• Jiné aktivní maligní nádory vyžadující souběžnou léčbu;
• Pacient má v anamnéze zhoubné nádory. Povoleni jsou pacienti s bazaliomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem děložního čípku in situ, kteří podstoupili možnou kurativní léčbu a do 5 let od zahájení kurativní léčby nedošlo k recidivě onemocnění.
• Pacienti měli nežádoucí reakce související s léčbou po předchozí systémové protinádorové léčbě (kromě vypadávání vlasů), ale neupravili se na NCI-CTCAE ≤ 1 stupeň.
• Pacient má poruchy koagulace (INR > 1,5 nebo protrombinový čas (PT) > ULN + 4 sekundy nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) > 1,5 ULN), nebo má sklon ke krvácení nebo podstupuje trombolýzu nebo antikoagulační léčbu; Poznámka: Za předpokladu, že mezinárodní standardizovaný poměr protrombinového času (INR) je menší než 1,5, jsou pro preventivní účely povoleny nízké dávky heparinu (0,6 milionu až 12 000 U denně pro dospělé) nebo aspirinu (méně než 100 mg denně). účely.
• Renální insuficience: Rutinní vyšetření moči ukázalo, že protein v moči ≥ ++ nebo potvrzený protein v moči za 24 hodin ≥ 1,0 g;
• Subjekty, které podstoupily velkou operaci nebo měly vážné trauma, měly méně než 14 dní před zařazením.
• Závažné akutní nebo chronické infekce vyžadující systémovou léčbu
• Závažná kardiovaskulární onemocnění: stupeň II nebo vyšší ischemie myokardu nebo infarkt myokardu a arytmie se špatnou kontrolou (včetně korigovaného intervalu QT (QTc) ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen); srdeční insuficience stupně III až IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle barevné dopplerovské echokardiografie;
• ≥ CTCAE stupeň 2 periferní neuropatie, kromě traumatu.
• Respirační syndrom (dušnost ≥ CTCAE 2. stupně), serózní výpotek (včetně pleurálního výpotku, ascitu, perikardiálního výpotku) vyžadující chirurgickou léčbu;
• Dlouhodobě nezhojená rána nebo zlomenina;
• dekompenzovaný diabetes mellitus nebo jiné kontraindikace léčby vysokými dávkami glukokortikoidů;
• Existují zřejmé faktory ovlivňující perorální absorpci léku, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce;
• Tři měsíce před zařazením do studie se objevila významná hemoptýza (více než 50 ml za den) nebo významné klinické příznaky krvácení nebo definovaná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, výchozí hodnota fekální skrytá krev ++ nebo vyšší nebo vaskulitidy .
• Události arteriovenózní trombózy se vyskytly během 12 měsíců před zařazením do studie, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
• Pacienti se účastnili klinických studií jiných protinádorových léků během čtyř týdnů před zařazením do studie nebo plánovali systémovou protinádorovou léčbu během čtyř týdnů před zařazením nebo během období studie, včetně cytotoxické léčby, inhibitorů přenosu signálu, imunoterapie (nebo použití mitomycin C během šesti týdnů před léčbou experimentálními léky). Radioterapie s příliš rozšířeným polem (EF-RT) byla provedena během čtyř týdnů před seskupením nebo radioterapie s omezeným polem k vyhodnocení nádorových lézí byla provedena během dvou týdnů před seskupením;
• Fyzikální a laboratorní nálezy Neléčená aktivní hepatitida (hepatitida B: HBsAg pozitivní a DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 500 IU/ml; hepatitida C: pozitivní RNA viru hepatitidy C (HCV) a abnormální funkce jater); koinfekce hepatitidy B a hepatitidy C;
• Podle úsudku výzkumníka mohou mít pacienti další faktory, které mohou vést k nucenému ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění nebo závažná abnormální laboratorní vyšetření nebo jiné faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, nebo rodinné či sociální faktory, jako je např. jako testovací data a sběr vzorků.