Anlotinib cloridrato combinato con EGFR-tirosina chinasi inibitore (TKI) nel trattamento di pazienti con NSCLC avanzato con resistenza acquisita a EGFR-TKI

Criterio di inclusione:

• I pazienti partecipano volontariamente a questo studio, firmato e datato consenso informato con buona compliance e follow-up;
• Maschi o femmine di età compresa tra 18 e 75 anni
• I pazienti devono essere confermati con mutazione EGFR [ad es., T 790 M, delezione esone 19, L 858 R, ecc.],
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato e/o metastatico confermato citologicamente o istologicamente.

• I pazienti devono utilizzare la monoterapia con EGFR TKI come trattamento di prima linea e soddisfare i seguenti criteri:

  1. Pazienti che hanno mostrato un beneficio clinico oggettivo dal trattamento con un EGFR

     TKI come definito da:

     • Pazienti che hanno mostrato una risposta completa (CR) o parziale (PR) ≥ 4 mesi, o
     • Pazienti che hanno mantenuto uno stato di malattia stabile (SD) ≥ 6 mesi

  2. Pazienti che hanno mostrato 1. rischio di recidiva e progressione, 2. progressione graduale o progressione locale durante il trattamento continuo con EGFR TKI negli ultimi 28 giorni prima dell'arruolamento.( Per le malattie ricorrenti, i pazienti possono essere accettati con chemioterapia adiuvante, chemioterapia neoadiuvante o chemioterapia neoadiuvante più chemioterapia adiuvante in passato, e 3. la recidiva si verifica 6 mesi dopo la fine del trattamento).

     1. CEA≥10ng/ml;
     2. Progressione graduale: controllo della malattia della durata di ≥6 mesi con trattamento con EGFR-TKI, rispetto alla valutazione precedente, nessun incremento significativo del carico tumorale e coinvolgimento progressivo di lesioni non target con un punteggio inferiore a 2 e punteggio del sintomo ≤1. Progressione locale: controllo della malattia di durata superiore a 3 mesi con trattamento con EGFR-TKI, malattia progressiva (PD) dovuta a lesione extracranica solitaria o limitazione nelle lesioni intracraniche (coperte da un campo di radiazioni) e punteggio dei sintomi ≤1
     3. Se la progressione della malattia si verifica durante il trattamento o dopo l'ultimo trattamento, è necessaria la prova dell'imaging o della progressione clinica.
• Almeno una lesione misurabile soddisfa i requisiti dei criteri standard di valutazione della risposta nei tumori solidi (RESCIST) versione 1.1
• L'aspettativa di vita è di almeno 3 mesi;
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）:0-2.;

• La funzione degli organi principali soddisfa i seguenti criteri:

  • Criteri dell'esame di routine del sangue (nessuna trasfusione di sangue e prodotti sanguigni entro 14 giorni, nessuna correzione da parte del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e altri stimoli ematopoietici): i) emoglobina (HB) ≥90 g/l ii) conta assoluta dei neutrofili ( ANC) ≥1,5×109/L iii) piastrine (PLT) ≥80×109/L
  • I test biochimici soddisfano i seguenti criteri i) bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN); ii) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)≤2,5 ULN, se si sono verificate metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 ULN; iii) creatinina sierica (Cr) ≤1,25 ULN o clearance della creatinina (CCr)≥45 mL/min
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile concordano sul fatto che le misure contraccettive devono essere utilizzate entro il periodo dello studio ed entro 8 settimane dalla fine del trattamento con il farmaco in studio. Il test del siero o delle urine indica una donna non incinta entro 7 giorni prima dello studio. I pazienti di sesso maschile accettano di sottoporsi all'uso di contraccettivi durante il periodo di studio ed entro 8 settimane dopo la fine del periodo di studio o hanno subito la sterilizzazione chirurgica.

Criteri di esclusione:

• carcinoma polmonare a piccole cellule (incluso carcinoma polmonare a piccole cellule misto a carcinoma polmonare non a piccole cellule);
• L'imaging (TC o MRI) ha mostrato che la distanza tra la lesione e i grossi vasi era inferiore a 5 mm, o c'erano tumori centrali che invadevano i grandi vasi locali, o c'erano evidenti cavità polmonari o tumori necrotici.
• Pazienti con metastasi cerebrali attive, meningite cancerosa, compressione del midollo spinale o con malattie del cervello o della pia madre rilevate da TC o RM al momento dello screening (i pazienti con sintomi stabili e trattamento completo 14 giorni prima dell'arruolamento possono essere ammessi al gruppo, ma nessun sintomo di emorragia cerebrale deve essere confermata da RM craniocerebrale, TC o valutazione venografia).
• Ipertensione incontrollabile (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg, nonostante l'utilizzo del trattamento medico ottimale;
• I pazienti stanno partecipando ad altri studi clinici o mancano meno di quattro settimane alla fine del precedente studio clinico.
• Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento concomitante;
• Il paziente ha una storia di tumori maligni. Sono ammessi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma della cervice in situ che hanno subito un possibile trattamento curativo e non hanno avuto recidive di malattia entro 5 anni dall'inizio del trattamento curativo.
• I pazienti hanno manifestato reazioni avverse correlate al trattamento dopo una precedente terapia antitumorale sistemica (tranne la caduta dei capelli), ma non sono guariti al grado NCI-CTCAE ≤ 1.
• Il paziente presenta disturbi della coagulazione (INR > 1,5 o tempo di protrombina (PT) > ULN + 4 secondi o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) > 1,5 ULN), o tendenza al sanguinamento, o in corso di trombolisi o terapia anticoagulante; Nota: premesso che il rapporto standardizzato internazionale del tempo di protrombina (INR) è inferiore a 1,5, sono consentite basse dosi di eparina (da 0,6 milioni a 12.000 U al giorno per gli adulti) o di aspirina (meno di 100 mg al giorno) a scopo preventivo. scopi.
• Insufficienza renale: la routine urinaria indicava proteine ​​urinarie ≥ ++ o proteine ​​urinarie confermate delle 24 ore ≥ 1,0 g;
• I soggetti che avevano subito un intervento chirurgico maggiore o avevano avuto traumi gravi avevano meno di 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Gravi infezioni acute o croniche che richiedono un trattamento sistemico
• Malattie cardiovascolari gravi: ischemia miocardica o infarto miocardico di grado II o superiore e aritmie con scarso controllo (incluso intervallo QT corretto (QTc) ≥ 450 ms per i maschi e ≥ 470 ms per le femmine); insufficienza cardiaca di grado da III a IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA), o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante ecocardiografia color Doppler;
• ≥ Neuropatia periferica di grado 2 CTCAE, ad eccezione dei traumi.
• Sindrome respiratoria (dispnea di grado ≥ CTCAE 2), versamento sieroso (inclusi versamento pleurico, ascite, versamento pericardico) che richiedono trattamento chirurgico;
• Ferita o frattura non cicatrizzata a lungo termine;
• Diabete mellito scompensato o altre controindicazioni della terapia con glucocorticoidi ad alte dosi;
• Ci sono ovvi fattori che influenzano l'assorbimento orale del farmaco, come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica e l'ostruzione intestinale;
• Tre mesi prima dell'arruolamento, si è verificata un'emottisi significativa (più di 50 ml al giorno), o significativi sintomi di emorragia clinica o tendenza al sanguinamento definita, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, sangue occulto fecale al basale ++ o superiore, o affetti da vasculite .
• Eventi di trombosi arterovenosa si sono verificati entro 12 mesi prima dell'arruolamento, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
• I pazienti hanno partecipato a sperimentazioni cliniche di altri farmaci antineoplastici entro quattro settimane prima dell'arruolamento o terapia antitumorale sistemica pianificata entro quattro settimane prima dell'arruolamento o durante il periodo dello studio, inclusa terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia (o uso di mitomicina C entro sei settimane prima del trattamento dei farmaci sperimentali). La radioterapia a campo esteso (EF-RT) è stata eseguita entro quattro settimane prima del raggruppamento o la radioterapia a campo limitato per valutare le lesioni tumorali è stata eseguita entro due settimane prima del raggruppamento;
• Risultati fisici e di laboratorio Epatite attiva non trattata (epatite B: HBsAg positivo e DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 500 UI/mL; epatite C: virus dell'epatite C (HCV) RNA positivo e funzionalità epatica anormale); co-infezione da epatite B ed epatite C;
• Secondo il giudizio del ricercatore, i pazienti possono avere altri fattori che possono portare all'interruzione forzata dello studio, come altre malattie gravi o gravi esami di laboratorio anormali o altri fattori che possono influenzare la sicurezza dei soggetti, o fattori familiari o sociali come come dati di test e raccolta di campioni.