ASTX727 和 FT-2102 治疗 IDH1 突变的复发性/难治性骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病
2020年7月1日 更新者：Paul Ferrell、Vanderbilt-Ingram Cancer Center
评估 ASTX727 和 FT-2102 在 IDH1 突变型骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病中的安全性、耐受性和有效性的 IB/II 期研究
该 Ib/II 期试验研究了 FT-2102 与 ASTX727 一起用于治疗 IDH1 突变骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病复发（复发）或对治疗无反应（难治性）患者的副作用和最佳剂量).
ASTX727 是一种口服脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基转移酶 (DNMT) 抑制剂。
DNA甲基化是细胞分化和发育所必需的。
甲基化谱的变化会导致 DNA 不稳定，从而导致癌症等疾病。
DNMT 抑制剂靶向并抑制这些变化。
FT-2102 是一种异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 抑制剂。
IDH1 是一种参与新陈代谢或为人体细胞提供能量的过程的蛋白质。
FT-2102 可能会阻止异常的 IDH1 蛋白，并可能将患病细胞中的 2-HG 水平降低至正常细胞中的水平。
与单独使用 ASTX727 和 FT-2102 相比，给予 ASTX727 和 FT-2102 治疗骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病患者可能效果更好。
研究概览
地位
撤销
详细说明
主要目标：
- 评估 IDH-1 抑制剂 FT-2102 (FT-2102) 联合 CDA 抑制剂 E7727/地西他滨联合制剂 ASTX727 (ASTX727) 在 IDH1 R132 突变的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 患者中的安全性。 (Ib期)
- 评估缓解率（总缓解率 [ORR]、完全缓解 [CR]、完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）、完全缓解伴不完全血细胞计数恢复 [CRi]、形态学无白血病状态 [MLFS]、部分ASTX727 和 IDH1 抑制剂 FT-2102 联合治疗具有 IDH1 R132 突变的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 患者的反应 [PR]）。 （二期）
次要目标：
- 确定 FT-2102 和 ASTX727 组合的 II 期推荐剂量水平。 (Ib期)
- 确定 FT-2102 和 ASTX727 组合的药代动力学。 (Ib期)
- 确定骨髓原始细胞的减少。 （二期）
- 确定总生存期和无事件生存期。 （二期）
- 确定治疗后血液和血细胞中 2-HG 的水平。 （二期）
- 确定 2-HG 减少与临床反应的关系。 （二期）
大纲：这是 Ib 期，IDH-1 抑制剂 FT-2102 的剂量递增，随后是 II 期研究。
患者在第 1-5 天每天一次 (QD) 口服 (PO) CDA 抑制剂 E7727/地西他滨组合药物 ASTX727，并在第 1-28 天接受 IDH-1 抑制剂 FT-2102 PO QD 或每天两次 (BID)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，每 3 个月一次，持续 12 个月，然后定期随访长达 5 年。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段2
- 阶段1
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 必须自愿签署知情同意书（ICF）
- 符合世界卫生组织 (WHO) 诊断标准的形态学确诊的 MDS（包括 MDS/MPN）或 AML
阶段 Ib：受试者可能有
- 复发/难治性 AML 或 MDS 或
- 未经治疗的 AML
第二阶段扩展：受试者可能有
- 复发/难治性 AML 或 MDS 或
- 未经治疗的 AML 或
- 未经治疗的 MDS
- 对于 MDS 患者，修订后的国际预后评分系统 (IPSS-R) 风险类别必须为中等、高或非常高
- 确认 IDH1 R132 突变
- 必须进行骨髓活检并收集组织以进入试验
- 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0-2
- 研究者评估的预期寿命至少为 3 个月
- 根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)4.03 分类（不包括不孕症、脱发或1 级神经病）
- 必须具有足够的肝肾功能，如下所示：
ALT (SGPT) 和/或 AST (SGOT) ≤ 正常上限 (ULN) 的 3 倍；直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN（或 ≤ 2x ULN，如果由于吉尔伯特病）；血清肌酐为 1.5 x ULN 或肌酐清除率 > 50 mL/min（以较低者为准）
- 基线 Fridericia 的校正公式 (QTcF) =< 450 毫秒（筛查三次心电图 [ECG] 的 QTcF 值的平均值，间隔大约为两分钟）除了那些患有束支传导阻滞 (BBB) 的患者
- 对于有生育能力的男性和女性，同意在研究参与期间和最后一次研究药物给药后 90 天内使用有效的避孕方法
排除标准：
- 适合并愿意接受强化诱导化疗的初治患者
- 患有活动性、不受控制的感染的患者。 接受积极治疗并用抗生素控制感染的患者符合条件
- 研究者认为会危及对方案的依从性的并发情况
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史，或已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染（允许肝功能测试 [LFT] 正常且病毒载量检测不到的乙型肝炎携带者）
- 怀孕或哺乳的妇女
- 骨髓移植以外的器官移植受者
- 进入研究后 3 个月内进行自体血液干细胞移植。 6个月内异基因造血干细胞移植。 II 级或更高级别的活动性移植物抗宿主病
- 在首次服用 FT-2102/ASTX727 之前的 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物。 对于 5 个半衰期小于 21 天的研究药物，在研究药物终止和 FT-2102/ASTX727 给药之间需要至少 10 天
- 最近 21 天内进行过任何大手术、化疗或免疫治疗（允许有限的姑息性放疗 >= 2 周）；如果每天少于或等于 2 克，则允许同时使用羟基脲
- 正在进行的免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇（根据临床需要，每天允许使用泼尼松或等效药物 =< 20 mg）。 允许患者使用局部或吸入皮质类固醇
- 研究者认为会危及对方案的依从性的并发情况。
- 无法吞咽口服药物的患者，或研究者认为有胃肠道疾病（例如吸收不良、切除等）会危及肠道吸收的患者
- 因活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病接受鞘内化疗的患者
- 对先前使用的 IDH1 抑制剂表现出过敏反应的患者
- 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：处理 (ASTX727, FT-2102)
患者在第 1-5 天接受 CDA 抑制剂 E7727/地西他滨组合药物 ASTX727 PO QD，在第 1-28 天接受 IDH-1 抑制剂 FT-2102 PO QD 或 BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
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口给
其他名称：
口给
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件发生率（Ib 期）
大体时间：最多 30 天
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版分级
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最多 30 天
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缓解率（第二阶段）
大体时间：约12个月
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为每个队列计算，以及基于精确二项式分布的 95% 置信区间。
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约12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确认 II 期推荐剂量水平 (1b)
大体时间：28天
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28天
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药代动力学参数 (1b)
大体时间：约12个月
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研究剂量递增阶段的血浆浓度分析
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约12个月
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骨髓母细胞减少（第二阶段）
大体时间：约12个月
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约12个月
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总生存期（第二阶段）
大体时间：长达 2 年
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从随机分组到因任何原因死亡的时间
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长达 2 年
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无事件生存（第二阶段）
大体时间：长达 2 年
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从治疗开始到治疗旨在预防或延迟的事件的时间
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长达 2 年
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测量治疗后血液和血细胞中 2-HG 水平的变化（第二阶段）
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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比较 2-HG 变化与临床反应（II 期）
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Paul Ferrell, MD、Vanderbilt Medical Center
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年8月27日
初级完成 (预期的)
2021年3月31日
研究完成 (预期的)
2022年3月31日
研究注册日期
首次提交
2019年7月5日
首先提交符合 QC 标准的
2019年7月5日
首次发布 (实际的)
2019年7月10日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年7月7日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年7月1日
最后验证
2020年7月1日
更多信息
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