ASTX727 и FT-2102 при лечении рецидивирующего/рефрактерного миелодиспластического синдрома с мутацией IDH1 или острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• Должен добровольно подписать документ информированного согласия (ICF)
• Морфологически подтвержденный диагноз МДС (включая МДС/МПН) или ОМЛ в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)

• Фаза Ib: Субъекты могут иметь

  • Рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ или МДС или
  • Нелеченный ОМЛ

• Расширение фазы II: Субъекты могут иметь

  • Рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ или МДС или
  • Нелеченный ОМЛ или
  • Наивный МДС
• Пациенты с МДС должны иметь категорию риска промежуточной, высокой или очень высокой согласно пересмотренной международной системе оценки прогностических показателей (IPSS-R).
• Подтвержденная мутация IDH1 R132
• Для включения в исследование необходимо выполнить биопсию костного мозга и собрать ткань.
• Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке следователя
• Восстановление от негематологических токсических эффектов предшествующего лечения до степени = < 1 или исходного уровня в соответствии с классификацией Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v) 4.03 (исключая бесплодие, алопецию или невропатия 1 степени)
• Должна быть адекватная функция печени и почек, что подтверждается следующим:

ALT (SGPT) и/или AST (SGOT) ≤ 3x верхний предел нормы (ULN); Прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН (или ≤ 2 х ВГН, если из-за болезни Жильбера); Креатинин сыворотки в 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин (в зависимости от того, что ниже)

• Исходная формула коррекции Фридериции (QTcF) = < 450 мс (среднее значение QTcF при скрининговой трехкратной электрокардиографии [ЭКГ] с интервалами примерно в две минуты), за исключением пациентов с блокадой ножки пучка Гиса (ГНПГ)
• Для фертильных мужчин и женщин согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее не получавшие лечения, которые подходят и готовы пройти интенсивную индукционную химиотерапию
• Пациенты с активной неконтролируемой инфекцией. Пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право на участие.
• Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известного активного гепатита А, В или С (допускаются носители гепатита В с нормальным тестом функции печени [LFT] и неопределяемой вирусной нагрузкой)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Реципиенты трансплантата органов, кроме трансплантата костного мозга
• Трансплантация аутологичных гематологических стволовых клеток в течение 3 месяцев после включения в исследование. Аллогенная гематологическая трансплантация стволовых клеток в течение 6 мес. Активная реакция «трансплантат против хозяина» II степени или выше
• Использование исследуемого препарата в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы FT-2102/ASTX727. Для исследуемых препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет менее 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением FT-2102/ASTX727.
• Любая серьезная операция, химиотерапия или иммунотерапия в течение последних 21 дня (разрешено ограниченное паллиативное облучение >= 2 недель); одновременная гидроксимочевина разрешена, если меньше или равно 2 граммам в день
• Постоянная иммуносупрессивная терапия, включая системные кортикостероиды (преднизолон или его аналог = < 20 мг в день разрешены по клиническим показаниям). Пациентам разрешено использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями (например, мальабсорбцией, резекцией и т. д.), которые, по мнению исследователя, могут угрожать всасыванию в кишечнике.
• Пациенты, получающие интратекальную химиотерапию по поводу активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС)
• Пациенты с аллергическими реакциями на ранее введенный ингибитор IDH1.
• Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ)