ASTX727 et FT-2102 dans le traitement du syndrome myélodysplasique récurrent/réfractaire avec mutation IDH1 ou de la leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Doit signer volontairement un document de consentement éclairé (ICF)
• Diagnostic morphologiquement confirmé de MDS (y compris MDS/MPN) ou AML conformément aux critères de diagnostic de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

• Phase Ib : les sujets peuvent avoir

  • AML ou MDS en rechute/réfractaire ou
  • LAM naïve de traitement

• Expansion de la phase II : les sujets peuvent avoir

  • AML ou MDS en rechute/réfractaire ou
  • LAM naïve de traitement ou
  • MDS naïf de traitement
• Pour les patients atteints de SMD, doivent avoir une catégorie de risque IPSS-R (Revisised International Prognostics Scoring System) intermédiaire, élevé ou très élevé
• Mutation IDH1 R132 confirmée
• Une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée et des tissus prélevés pour entrer dans l'essai
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Espérance de vie d'au moins 3 mois dans l'évaluation de l'investigateur
• Récupération des effets toxiques non hématologiques d'un traitement antérieur jusqu'au grade =< 1, ou valeur de référence selon la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) version (v)4.03 (excluant l'infertilité, l'alopécie ou neuropathie de grade 1)
• Doit avoir une fonction hépatique et rénale adéquate comme démontré par ce qui suit :

ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 3x la limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 2x LSN si due à la maladie de Gilbert) ; Créatinine sérique de 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 ml/min (selon la valeur la plus faible)

• Formule de correction de Fridericia de base (QTcF) = < 450 msec (moyenne des valeurs QTcF de l'électrocardiographie de dépistage en triple [ECG] avec des intervalles d'environ deux minutes) sauf pour les patients avec un bloc de branche (BBB)
• Pour les hommes et les femmes fertiles, accord pour utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la durée de la participation à l'étude et 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients naïfs de traitement qui sont aptes et désireux de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive
• Patients présentant une infection active et non contrôlée. Les patients infectés sous traitement actif et contrôlés avec des antibiotiques sont éligibles
• Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active connue de l'hépatite A, B ou C (les porteurs de l'hépatite B avec des tests de la fonction hépatique normaux [LFT] et des charges virales indétectables sont autorisés)
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Receveurs d'une greffe d'organe autre qu'une greffe de moelle osseuse
• Greffe autologue de cellules souches hématologiques dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude. Greffe allogénique de cellules souches hématologiques dans les 6 mois. Maladie active du greffon contre l'hôte de grade II ou supérieur
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de FT-2102/ASTX727. Pour les médicaments expérimentaux pour lesquels 5 demi-vies sont inférieures à 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration du FT-2102/ASTX727 est requis
• Toute intervention chirurgicale majeure, chimiothérapie ou immunothérapie au cours des 21 derniers jours (la radiothérapie palliative limitée est autorisée >= 2 semaines) ; l'hydroxyurée concomitante est autorisée si elle est inférieure ou égale à 2 grammes par jour
• Traitement immunosuppresseur en cours comprenant des corticostéroïdes systémiques (prednisone ou équivalent = < 20 mg par jour autorisés si cliniquement justifié). Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole.
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou patients souffrant de troubles gastro-intestinaux (par exemple, malabsorption, résection, etc.) considérés par l'investigateur comme compromettant l'absorption intestinale
• Patients recevant une chimiothérapie intrathécale pour une maladie active du système nerveux central (SNC)
• Patients ayant présenté des réactions allergiques à un inhibiteur IDH1 précédemment administré
• Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP)