晚期上皮性卵巢癌复发患者的 Tri 协会 (BOLD)

纳入标准：

铂耐药复发患者

• 女性患者必须年满 18 岁。
• 签署知情同意书并有能力遵守治疗和随访。
• 患有卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌的患者，经组织学证实（根据当地组织病理学结果）：高级别浆液性或高级别子宫内膜样或其他高级别上皮性非粘液性卵巢肿瘤。
• 已完成至少一种铂-紫杉烷化疗并出现铂类耐药复发（耐药性疾病定义为最后一次铂类药物给药后不到六个月的肿瘤进展）[注：患者可能接受过一种或什至更多基于铂的化疗线] 或 铂敏感复发的患者，无论复发时给予的化疗线如何 [注意：之前进行的任何化疗都必须含有铂化合物]。 铂敏感复发定义为在最后一剂铂化疗后超过六个月发生的肿瘤进展。
• 未接受任何受试药物，或之前接受过贝伐珠单抗或奥拉帕尼但未接受两种药物联合治疗的患者。
• 至少一个可测量或可评估的病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)（或禁忌使用 CT 的磁共振成像 [MRI]）准确评估，并且适合根据 irRC 进行重复评估。 必须在首次给药后 28 天内进行基线扫描。
• 治疗前肿瘤样本（存档 FFPE 块或新鲜活检，如果可行）的可用性在纳入研究之前持续不到 3 个月，并在最后一次化疗后进行。
• 患者在复发时不适合细胞减灭手术（在协议治疗期间不允许手术）。

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL。 （随机分组前 28 天内不允许输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。 （随机分组前 28 天内不允许输注血小板或给予 G-CSF）
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
  • 天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (ASAT/SGOT)) 和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (ALAT/SGPT)) ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5 x ULN。
  • 根据 Cockcroft 和 Gault 公式，肌酐清除率≥ 60 mL/min。
  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化凝血酶原时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN 且未接受抗凝药物治疗的患者。 只要 INR 或 APTT 在治疗范围内（根据现场医疗标准），就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂。 如果患者正在服用口服抗凝剂，则剂量必须在纳入时稳定至少两周。
  • 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸。 如果尿液试纸 ≥ 2+，则 24 小时尿液必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。
  • 正常血压或经过充分治疗和控制的高血压（收缩压≤150 mmHg 和/或舒张压≤90 mmHg）。
• 至少 12 周的预期
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
• 研究治疗首次给药前有生育潜力的女性绝经后或非生育状态的证据（见方案附录 1）。
• 由于这项研究将包括法国的患者，因此只有在隶属于社会类别或受益于社会类别的情况下，受试者才有资格被纳入本研究。

铂敏感复发患者

• 女性患者必须年满 18 岁。
• 签署知情同意书并有能力遵守治疗和随访。
• 患者：
• 卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌，经组织学证实（根据局部组织病理学发现）：高级别浆液性或高级别子宫内膜样或其他高级别上皮性非粘液性卵巢肿瘤。
• 处于铂敏感复发状态的患者，无论复发时给予何种化疗[注意：之前给予的任何化疗都必须含有铂化合物]。 铂敏感复发定义为在最后一剂铂化疗后超过六个月发生的肿瘤进展。
• 未接受任何受试药物，或之前接受过贝伐珠单抗或奥拉帕尼但未接受两种药物联合治疗的患者。
• 至少一个可测量或可评估的病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)（或禁忌使用 CT 的磁共振成像 [MRI]）准确评估，并且适合根据 irRC 进行重复评估。 必须在首次给药后 28 天内进行基线扫描。
• 治疗前肿瘤样本（存档 FFPE 块或新鲜活检，如果可行）的可用性在纳入研究之前持续不到 3 个月，并在最后一次化疗后进行。
• 患者在复发时不适合细胞减灭手术（在协议治疗期间不允许手术）。

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL。 （随机分组前28天内不允许输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。 （在随机分组前 28 天内不允许输注血小板或给予 G-CSF）。
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
  • 天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (ASAT/SGOT)) 和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (ALAT/SGPT)) ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5 x ULN。
  • 根据 Cockcroft 和 Gault 公式，肌酐清除率≥ 60 mL/min。
  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化凝血酶原时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN 且未接受抗凝药物治疗的患者。 只要 INR 或 APTT 在治疗范围内（根据现场医疗标准），就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂。 如果患者正在服用口服抗凝剂，剂量必须在给药时稳定至少两周。
  • 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸。 如果尿液试纸 ≥ 2+，则 24 小时尿液必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。
  • 正常血压或经过充分治疗和控制的高血压（收缩压≤150 mmHg 和/或舒张压≤90 mmHg）。
• 至少 12 周的预期
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
• 研究治疗首次给药前有生育潜力的女性绝经后或非生育状态的证据。
• 由于这项研究将包括法国的患者，因此只有在隶属于社会类别或受益于社会类别的情况下，受试者才有资格被纳入本研究。

排除标准：

• 肿瘤的非上皮起源（即 生殖细胞瘤）。
• 低度恶性潜能的卵巢肿瘤（例如 交界性肿瘤）或粘液癌。
• 癌肉瘤（混合苗勒管肿瘤）

• 患有同时性原发性子宫内膜癌的患者，除非同时满足以下两个标准：

  • 阶段 < II，
  • 诊断为 IA 或 IB 1 级或 2 级子宫内膜癌时小于 60 岁，或 IA III 级子宫内膜癌，或诊断为 IA 1 级或 2 级子宫内膜癌时≥60 岁2 子宫内膜样腺癌。

患有子宫内膜浆液性或透明细胞腺癌或癌肉瘤的患者不符合条件。

• 最近 5 年内的其他恶性肿瘤，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)。 具有 5 年多前诊断出的局部恶性肿瘤病史的患者可能符合条件，前提是她完成了辅助全身治疗并且没有复发或转移性疾病。 具有原发性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是她在 3 年多前完成了明确的抗癌治疗，并且在开始研究治疗之前保持无乳腺癌疾病。
• 有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病病史的患者。
• 在第一次服用 durvalumab 之前 14 天内（如果将 durvalumab 与一种新药联合使用，则使用 28 天）目前或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10毫克/天的泼尼松或等效的皮质类固醇。 (...)

• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 (...)
• 研究治疗前 6 周内接受放疗的患者。
• 在开始研究治疗后 4 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 既往同种异体骨髓移植。
• 任何先前使用抗 PD(L)-1 免疫疗法的治疗，包括 durvalumab
• 任何先前使用 PARP 抑制剂联合抗 VEGF 的治疗（先前单独使用 PARP 抑制剂或单独使用抗 VEGF 的治疗是允许的）。
• 间质性肺病、药物性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
• 在试验治疗期间同时进行其他化疗药物、任何其他抗癌疗法或抗肿瘤激素疗法或同时放疗（允许激素替代疗法和类固醇止吐药）。
• 当前或最近（纳入前 10 天内）长期使用阿司匹林 > 325 毫克/天。
• 同时使用已知的强效 CYP3A4 抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素和奈非那韦。 开始研究治疗之前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗之前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周。 患者应在研究药物首次给药前 7 天和试验期间停止使用草药。
• 既往有高血压危象（CTC-AE 4 级）或高血压脑病病史。
• 具有临床意义（例如 活动）心血管疾病、既往脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA) 或蛛网膜下腔出血 (SAH) 入组前 6 个月内。
• 病史 具有临床意义（例如 活跃的）心血管疾病（...）
• 出血素质或明显凝血病的证据（在没有凝血的情况下）。
• 脑转移或脊髓压迫的病史或临床怀疑。 如果怀疑有脑转移，则必须进行脑部 CT/MRI 检查（入组前 4 周内）。 如果怀疑脊髓受压，则必须进行脊柱 MRI（入组前 4 周内）。
• 入组前 4 周内有明显外伤。
• 未愈合的伤口、活动性溃疡或骨折。 肉芽性切口通过二期愈合而没有面部裂开或感染证据的患者符合条件，但需要每周进行 3 次伤口检查。
• 在首次研究治疗前 6 个月内，VEGF 治疗史与腹瘘或胃肠道穿孔或活动性胃肠道出血有关。
• 目前，临床相关的肠梗阻，包括亚闭塞性和闭塞性疾病。
• 患者有腹部游离空气的证据，不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或实验室发现的证据，可合理怀疑禁忌使用研究药物或使患者处于治疗相关并发症高风险的疾病或病症。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 在入组前的化疗过程中参与另一项使用研究产品的临床研究。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 已知对 olaparib、durvalumab 或 bevacizumab 或这些产品的任何接受者过敏的患者。
• 免疫功能低下的患者，例如，患有已知的活动性肝炎（即 乙型或丙型肝炎）由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，或者已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。