Tri Association em Paciente com Câncer de Ovário Epitelial Avançado em Recidiva (BOLD)

Critério de inclusão:

Pacientes com recidiva resistente à platina

• Paciente do sexo feminino deve ter ≥18 anos de idade.
• Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento.
• Paciente com câncer de ovário, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de Falópio, histologicamente confirmado (com base em achados histopatológicos locais): seroso de alto grau ou endometrioide de alto grau ou outro tumor ovariano epitelial não mucinoso de alto grau.
• Paciente que completou pelo menos uma linha de quimioterapia com platina-taxano e apresenta recidiva resistente à platina (doença resistente definida por progressão do tumor em menos de seis meses após a última dose de platina) [Nota: o paciente pode ter recebido uma ou até mais linha de quimioterapia à base de platina] OU Paciente que está em recidiva sensível à platina, qualquer que seja a linha de quimioterapia administrada na recidiva [Nota: qualquer quimioterapia administrada anteriormente deve conter um composto de platina]. A recidiva sensível à platina é definida por uma progressão tumoral ocorrendo mais de seis meses após a última dose de quimioterapia à base de platina.
• Paciente que não recebeu nenhuma das drogas testadas, ou recebeu anteriormente bevacizumabe ou olaparibe MAS NÃO a combinação de ambas as drogas.
• Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ou ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com o irRC. A varredura de linha de base deve ser obtida dentro de 28 dias após a primeira dose.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor pré-tratamento (bloco FFPE de arquivo ou biópsia a fresco, se possível) com duração inferior a 3 meses antes da inclusão no estudo e realizada APÓS a última administração de quimioterapia.
• Paciente não passível de cirurgia citorredutora no momento da recidiva (a cirurgia não é permitida durante o protocolo de tratamento).

• O paciente deve ter órgão normal e função da medula óssea:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. (Transfusões não são permitidas dentro de 28 dias antes da randomização)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L. (A transfusão de plaquetas ou administração de G-CSF não é permitida dentro de 28 dias antes da randomização)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferase / transaminase glutâmica oxaloacética sérica (ASAT/SGOT) e alanina aminotransferase / transaminase glutâmica piruvato sérica (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN.
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault.
  • Paciente que não está recebendo medicação anticoagulante e tem uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou APTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme padrão médico do local). Se o paciente estiver em uso de anticoagulantes orais, a dose deve estar estável por pelo menos duas semanas no momento da inclusão.
  • Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥ 2+, a urina de 24 horas deve demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
  • Pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada (PA sistólica ≤ 150 mmHg e/ou PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Expectativa de pelo menos 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pós-menopausa ou evidência de status não fértil para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte o apêndice 1 do protocolo).
• Como este estudo incluirá pacientes na França, um sujeito será elegível para inclusão neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria social.

Pacientes com recidiva sensível à platina

• Paciente do sexo feminino deve ter ≥18 anos de idade.
• Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento.
• Paciente com :
• Câncer de ovário, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de Falópio, confirmado histologicamente (com base em achados histopatológicos locais): seroso de alto grau ou endometrioide de alto grau ou outro tumor ovariano epitelial não mucinoso de alto grau.
• Paciente com recaída sensível à platina, qualquer que seja a linha de quimioterapia administrada na recaída [Nota: qualquer quimioterapia administrada anteriormente deve conter um composto de platina]. A recidiva sensível à platina é definida por uma progressão tumoral ocorrendo mais de seis meses após a última dose de quimioterapia à base de platina.
• Paciente que não recebeu nenhuma das drogas testadas, ou recebeu anteriormente bevacizumabe ou olaparibe MAS NÃO a combinação de ambas as drogas.
• Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ou ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com o irRC. A varredura de linha de base deve ser obtida dentro de 28 dias após a primeira dose.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor pré-tratamento (bloco FFPE de arquivo ou biópsia recente, se possível) com duração inferior a 3 meses antes da inclusão no estudo e realizada APÓS a última administração de quimioterapia.
• Paciente não passível de cirurgia citorredutora no momento da recidiva (a cirurgia não é permitida durante o protocolo de tratamento).

• O paciente deve ter órgão normal e função da medula óssea:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. (Transfusões não são permitidas dentro de 28 antes da randomização)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L. (A transfusão de plaquetas ou administração de G-CSF não é permitida dentro de 28 dias antes da randomização).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferase / transaminase glutâmica oxaloacética sérica (ASAT/SGOT) e alanina aminotransferase / transaminase glutâmica piruvato sérica (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN.
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault.
  • Paciente que não está recebendo medicação anticoagulante e tem uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou APTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme padrão médico do local). Se o paciente estiver em uso de anticoagulantes orais, a dose deve ser estável por pelo menos duas semanas no momento da infusão.
  • Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥ 2+, a urina de 24 horas deve demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
  • Pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada (PA sistólica ≤ 150 mmHg e/ou PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Expectativa de pelo menos 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Como este estudo incluirá pacientes na França, um sujeito será elegível para inclusão neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria social.

Critério de exclusão:

• Origem não epitelial do tumor (i.e. tumor de células germinativas).
• Tumores ovarianos de baixo potencial maligno (ex. tumores borderline) ou carcinoma mucinoso.
• Carcinossarcoma (Tumor Mulleriano Misto)

• Paciente com câncer de endométrio primário síncrono, a menos que ambos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • Estágio <II,
  • Menos de 60 anos no momento do diagnóstico de câncer endometrial com estágio IA ou IB grau 1 ou 2, ou carcinoma endometrial estágio IA grau III OU ≥ 60 anos no momento do diagnóstico de câncer endometrial com estágio IA grau 1 ou 2 adenocarcinoma endometrioide.

Paciente com adenocarcinoma seroso ou de células claras ou carcinossarcoma do endométrio não é elegível.

• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS). Paciente com história de malignidade localizada diagnosticada há mais de 5 anos pode ser elegível desde que tenha completado sua terapia sistêmica adjuvante e permaneça livre de doença metastática ou recorrente. Paciente com histórico de câncer de mama triplo negativo primário pode ser elegível desde que tenha concluído seu tratamento anticancerígeno definitivo há mais de 3 anos e permaneça livre de câncer de mama antes do início do tratamento do estudo.
• Paciente com síndrome mielodisplásica/história de leucemia mielóide aguda.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias (use 28 dias se combinar durvalumabe com um novo agente) antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente. (...)

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). (...)
• Paciente recebendo radioterapia dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Transplante de medula óssea alogênico prévio.
• Qualquer tratamento anterior com imunoterapia anti PD(L)-1, incluindo durvalumabe
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP em combinação com um anti-VEGF (tratamento prévio com inibidor de PARP sozinho ou anti-VEGF sozinho é permitido).
• História médica anterior de doença pulmonar intersticial, pneumonite induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticancerígena ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (a terapia de reposição hormonal é permitida, assim como os antieméticos esteróides).
• Uso crônico atual ou recente (nos 10 dias anteriores à inclusão) de aspirina > 325 mg/dia.
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes. Os pacientes devem parar de usar remédios fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e durante o estudo.
• História prévia de crise hipertensiva (CTC-AE grau 4) ou encefalopatia hipertensiva.
• Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular, Acidente Vascular Cerebral (AVC) Anterior, Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (HAS) nos 6 meses anteriores à inclusão.
• Histórico Clinicamente significativo (p. ativa) doença cardiovascular (...)
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de coagulação).
• História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. CT/MRI do cérebro é obrigatório (dentro de 4 semanas antes da inclusão) em caso de suspeita de metástases cerebrais. A ressonância magnética da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da inclusão) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal.
• Lesão traumática significativa durante 4 semanas antes da inclusão.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Paciente com incisões de granulação cicatrizadas por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção é elegível, mas requer 3 exames de feridas semanais.
• Histórico de fístula abdominal relacionada à terapia com VEGF ou perfuração gastrointestinal ou sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.
• Obstrução intestinal atual e clinicamente relevante, incluindo doença suboclusiva e oclusiva.
• Paciente com evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante seu curso de quimioterapia imediatamente antes da inclusão.
• Paciente incapaz de engolir medicação administrada por via oral e paciente com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação em estudo.
• Paciente com hipersensibilidade conhecida a olaparibe, durvalumabe ou bevacizumabe ou qualquer um dos receptores desses produtos.
• Paciente imunocomprometido, por exemplo, com hepatite ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais ou paciente sabidamente sorologicamente positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).