Tri Association u pacjentki z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika w fazie nawrotu (BOLD)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci z nawrotem opornym na platynę

• Pacjentka musi mieć ukończone 18 lat.
• Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji.
• Pacjentka z rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i/lub rakiem jajowodu, histologicznie potwierdzonym (na podstawie miejscowych wyników histopatologicznych): surowiczy lub endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości lub inny nabłonkowy, nieśluzowy guz jajnika o wysokim stopniu złośliwości.
• Pacjent, który ukończył co najmniej jedną linię chemioterapii platyno-taksanem i ma nawrót oporności na platynę (choroba oporna zdefiniowana jako progresja nowotworu w czasie krótszym niż sześć miesięcy po ostatniej dawce platyny) [Uwaga: pacjent mógł otrzymać jedną lub nawet więcej linii chemioterapii opartej na platynie] LUB Pacjent, u którego występuje nawrót choroby wrażliwy na platynę, niezależnie od linii chemioterapii zastosowanej w momencie nawrotu [Uwaga: jakakolwiek wcześniej podana chemioterapia musiała zawierać związek platyny]. Nawrót wrażliwy na platynę definiuje się jako progresję nowotworu występującą ponad sześć miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii platyną.
• Pacjent, który nie otrzymał żadnego z badanych leków lub otrzymał wcześniej bewacyzumab lub olaparib, ALE NIE połączenie obu leków.
• Co najmniej jedna mierzalna lub możliwa do oceny zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z irRC. Podstawowe badanie należy wykonać w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki.
• Dostępność próbki guza sprzed leczenia (archiwalny blok FFPE lub świeża biopsja, jeśli to możliwe) trwająca krócej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania i wykonana PO ostatnim podaniu chemioterapii.
• Pacjent niekwalifikujący się do zabiegu cytoredukcyjnego w momencie nawrotu choroby (operacja nie jest dozwolona w trakcie leczenia protokołem).

• Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. (Transfuzje nie są dozwolone w ciągu 28 dni przed randomizacją)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l. (Transfuzja płytek krwi lub podanie G-CSF nie jest dozwolone w ciągu 28 dni przed randomizacją)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
  • Aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (ASAT/SGOT) i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą one wynosić ≤ 5 x GGN.
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta.
  • Pacjent nieotrzymujący leków przeciwzakrzepowych z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ≤ 1,5 i aktywowanym czasem protrombinowym (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub APTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi). Jeśli pacjent przyjmuje doustne leki przeciwzakrzepowe, dawka musi być stabilna przez co najmniej dwa tygodnie w momencie włączenia.
  • Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi ≥ 2+, dobowy mocz musi zawierać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
  • Prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≤ 150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≤ 90 mmHg).
• Oczekiwanie co najmniej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Okres pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (patrz załącznik 1 do protokołu).
• Ponieważ badanie to obejmie pacjentów we Francji, podmiot będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy będzie powiązany z kategorią społeczną lub beneficjentem tej kategorii.

Pacjenci z nawrotem wrażliwym na platynę

• Pacjentka musi mieć ukończone 18 lat.
• Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji.
• Pacjent z:
• Rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i/lub rak jajowodu, potwierdzony histologicznie (na podstawie miejscowych wyników histopatologicznych): surowiczy lub endometrioidalny wysokiego stopnia złośliwości lub inny nabłonkowy, nieśluzowy guz jajnika wysokiego stopnia.
• Pacjent z nawrotem wrażliwym na platynę, niezależnie od linii chemioterapii podanej w momencie nawrotu [Uwaga: jakakolwiek wcześniej podana chemioterapia musiała zawierać związek platyny]. Nawrót wrażliwy na platynę definiuje się jako progresję nowotworu występującą ponad sześć miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii platyną.
• Pacjent, który nie otrzymał żadnego z badanych leków lub otrzymał wcześniej bewacyzumab lub olaparib, ALE NIE połączenie obu leków.
• Co najmniej jedna mierzalna lub możliwa do oceny zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z irRC. Podstawowe badanie należy wykonać w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki.
• Dostępność próbki guza sprzed leczenia (archiwalny blok FFPE lub świeża biopsja, jeśli to możliwe) trwająca krócej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania i wykonana PO ostatnim podaniu chemioterapii.
• Pacjent niekwalifikujący się do zabiegu cytoredukcyjnego w momencie nawrotu choroby (operacja nie jest dozwolona w trakcie leczenia protokołem).

• Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. (Transfuzje nie są dozwolone w ciągu 28 lat przed randomizacją)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l. (Transfuzja płytek krwi lub podawanie G-CSF nie jest dozwolone w ciągu 28 dni przed randomizacją).
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
  • Aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (ASAT/SGOT) i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą one wynosić ≤ 5 x GGN.
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta.
  • Pacjent nieotrzymujący leków przeciwzakrzepowych z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ≤ 1,5 i aktywowanym czasem protrombinowym (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub APTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi). Jeśli pacjent przyjmuje doustne leki przeciwzakrzepowe, dawka musi być stabilna przez co najmniej dwa tygodnie w momencie rozpoczęcia leczenia.
  • Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi ≥ 2+, dobowy mocz musi zawierać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
  • Prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≤ 150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≤ 90 mmHg).
• Oczekiwanie co najmniej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Okres pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ponieważ badanie to obejmie pacjentów we Francji, podmiot będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy będzie powiązany z kategorią społeczną lub beneficjentem tej kategorii.

Kryteria wyłączenia:

• Nienabłonkowe pochodzenie guza (tj. guz zarodkowy).
• Guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (np. guzy graniczne) lub rak śluzowy.
• Carcinosarcoma (mieszany guz Mullera)

• Pacjentka z synchronicznym pierwotnym rakiem endometrium, chyba że spełnione są oba poniższe kryteria:

  • Etap <II,
  • Ma mniej niż 60 lat w momencie rozpoznania raka endometrium w stopniu zaawansowania IA lub IB stopnia 1 lub 2 albo raka endometrium w stopniu zaawansowania IA stopnia III LUB ≥ 60 lat w momencie rozpoznania raka endometrium w stopniu IA stopnia 1 lub 2 gruczolakorak endometrioidalny.

Pacjentka z surowiczym lub jasnokomórkowym gruczolakorakiem lub rakiem endometrium nie kwalifikuje się.

• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS). Pacjentka z historią miejscowego nowotworu złośliwego rozpoznanego ponad 5 lat temu może być kwalifikowana pod warunkiem, że ukończyła systemowe leczenie uzupełniające i nie ma nawrotu choroby ani przerzutów. Pacjentka z pierwotnym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie może się kwalifikować, pod warunkiem, że zakończyła ostateczne leczenie przeciwnowotworowe ponad 3 lata temu i przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania nie ma raka piersi.
• Pacjent z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową w wywiadzie.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni (28 dni w przypadku połączenia durwalumabu z nowym lekiem) przed pierwszą dawką durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. (...)

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). (...)
• Pacjent otrzymujący radioterapię w ciągu 6 tygodni przed badanym leczeniem.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjent musi wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie immunoterapią anty-PD(L)-1, w tym durwalumabem
• Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP w połączeniu z anty-VEGF (dozwolone jest wcześniejsze leczenie samym inhibitorem PARP lub samym anty-VEGF).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Jednoczesne podawanie innych leków chemioterapeutycznych, jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej lub przeciwnowotworowej terapii hormonalnej lub jednoczesnej radioterapii w okresie leczenia próbnego (dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza oraz steroidowe leki przeciwwymiotne).
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed włączeniem) przewlekłe stosowanie aspiryny > 325 mg/dobę.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfinawir. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania preparatów ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania.
• Przełom nadciśnieniowy w wywiadzie (stopień 4 wg CTC-AE) lub encefalopatia nadciśnieniowa.
• Klinicznie istotne (np. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, przebyty incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy (SAH) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Historia Istotne klinicznie (np. czynna) choroba układu krążenia (...)
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku koagulacji).
• Historia lub kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu lub ucisku rdzenia kręgowego. CT/MRI mózgu jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem) w przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu. MRI kręgosłupa jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem) w przypadku podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego.
• Znaczący uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości. Pacjent z ranami ziarninującymi gojącymi się wtórnie, bez oznak rozejścia się twarzy lub infekcji, jest kwalifikowany, ale wymaga 3 tygodniowych badań rany.
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego związanej z terapią VEGF lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem.
• Aktualna, klinicznie istotna niedrożność jelit, w tym choroba podokluzyjna i okluzyjna.
• Pacjent z objawami wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wyjaśnić paracentezą lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
• Dowód na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podczas kursu chemioterapii bezpośrednio przed włączeniem.
• Pacjent niezdolny do połknięcia podanego doustnie leku i pacjent z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjent ze znaną nadwrażliwością na olaparyb, durwalumab lub bewacyzumab lub którykolwiek z biorców tych produktów.
• Pacjent z obniżoną odpornością, np. ze znanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. Wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe lub pacjenta, o którym wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).