Tri asociace u pacientky s pokročilou epiteliální rakovinou vaječníků v relapsu (BOLD)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti s recidivou rezistence na platinu

• Pacientka musí být starší 18 let.
• Podepsaný informovaný souhlas a schopnost dodržovat léčbu a sledování.
• Pacientka s karcinomem vaječníků, primárním karcinomem peritonea a/nebo karcinomem vejcovodů, histologicky potvrzený (na základě lokálních histopatologických nálezů): vysoký stupeň serózního nebo vysokého stupně endometrioidního nebo jiného vysokého stupně epiteliální nemucinózní nádor vaječníků.
• Pacient, který dokončil alespoň jednu linii chemoterapie platina-taxan a má recidivu rezistentní na platinu (rezistentní onemocnění definované progresí nádoru méně než šest měsíců po poslední dávce platiny) [Poznámka: pacient mohl dostat jednu nebo dokonce další linie chemoterapie na bázi platiny] NEBO Pacient, který je v relapsu citlivém na platinu, bez ohledu na linii chemoterapie podané při relapsu [Poznámka: jakákoli dříve aplikovaná chemoterapie musela obsahovat sloučeninu platiny]. Recidiva senzitivní na platinu je definována progresí nádoru, ke které dochází více než šest měsíců po poslední dávce platinové chemoterapie.
• Pacient, který neužíval žádný z testovaných léků nebo dříve užíval buď bevacizumab nebo olaparib, ALE NE kombinaci obou léků.
• Alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (nebo zobrazení magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle irRC. Základní sken musí být získán do 28 dnů po první dávce.
• Dostupnost vzorku nádoru před léčbou (archivní blok FFPE nebo čerstvá biopsie, pokud je to možné) trvající méně než 3 měsíce před zařazením do studie a provedené PO posledním podání chemoterapie.
• Pacient není vhodný pro cytoredukční operaci v době relapsu (operace není povolena během protokolární léčby).

• Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. (Transfuze nejsou povoleny během 28 dnů před randomizací)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. (Transfuze krevních destiček nebo podání G-CSF není povoleno během 28 dnů před randomizací)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • Aspartátaminotransferáza / sérová glutamová oxalooctová transamináza (ASAT/SGOT)) a alaninaminotransferáza / sérová glutamová pyruváttransamináza (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
  • Pacient, který nedostává antikoagulační léky a má mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný protrombinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo APTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu na místě). Pokud pacient užívá perorální antikoagulancia, dávka musí být v době zařazení stabilní po dobu alespoň dvou týdnů.
  • Měrka moči na proteinurii < 2+. Pokud je močová proužek ≥ 2+, 24hodinová moč musí vykazovat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
  • Normální krevní tlak nebo adekvátně léčená a kontrolovaná hypertenze (systolický TK ≤ 150 mmHg a/nebo diastolický TK ≤ 90 mmHg).
• Předpokládaná doba minimálně 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět před první dávkou studijní léčby (viz příloha protokolu 1).
• Vzhledem k tomu, že tato studie bude zahrnovat pacienty ve Francii, subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je buď přidružen k sociální kategorii, nebo je z ní oprávněn.

Pacienti s relapsem citlivým na platinu

• Pacientka musí být starší 18 let.
• Podepsaný informovaný souhlas a schopnost dodržovat léčbu a sledování.
• Pacient s:
• Karcinom vaječníků, primární peritoneální karcinom a/nebo karcinom vejcovodů, histologicky potvrzený (na základě lokálních histopatologických nálezů): vysoký stupeň serózního nebo vysokého stupně endometrioidního nebo jiného vysokého stupně epiteliální nemucinózní ovariální nádor.
• Pacient, který je v relapsu citlivém na platinu, bez ohledu na linii chemoterapie podané při relapsu [Poznámka: jakákoli dříve podaná chemoterapie musí obsahovat sloučeninu platiny]. Recidiva senzitivní na platinu je definována progresí nádoru, ke které dochází více než šest měsíců po poslední dávce platinové chemoterapie.
• Pacient, který neužíval žádný z testovaných léků nebo dříve užíval buď bevacizumab nebo olaparib, ALE NE kombinaci obou léků.
• Alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (nebo zobrazení magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle irRC. Základní sken musí být získán do 28 dnů po první dávce.
• Dostupnost vzorku nádoru před léčbou (archivní blok FFPE nebo čerstvá biopsie, je-li to možné), trvající méně než 3 měsíce před zařazením do studie a provedené PO posledním podání chemoterapie.
• Pacient není vhodný pro cytoredukční operaci v době relapsu (operace není povolena během protokolární léčby).

• Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. (Transfuze nejsou povoleny do 28 před randomizací)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. (Transfuze krevních destiček nebo podání G-CSF není povoleno během 28 dnů před randomizací).
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • Aspartátaminotransferáza / sérová glutamová oxalooctová transamináza (ASAT/SGOT)) a alaninaminotransferáza / sérová glutamová pyruváttransamináza (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
  • Pacient, který nedostává antikoagulační léky a má mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný protrombinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo APTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu na místě). Pokud pacient užívá perorální antikoagulancia, dávka musí být v době invaze stabilní po dobu alespoň dvou týdnů.
  • Měrka moči na proteinurii < 2+. Pokud je močová proužek ≥ 2+, 24hodinová moč musí vykazovat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
  • Normální krevní tlak nebo adekvátně léčená a kontrolovaná hypertenze (systolický TK ≤ 150 mmHg a/nebo diastolický TK ≤ 90 mmHg).
• Předpokládaná doba minimálně 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět před první dávkou studijní léčby.
• Vzhledem k tomu, že tato studie bude zahrnovat pacienty ve Francii, subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je buď přidružen k sociální kategorii, nebo je z ní oprávněn.

Kritéria vyloučení:

• Neepiteliální původ nádoru (tj. nádor ze zárodečných buněk).
• Ovariální nádory s nízkým maligním potenciálem (např. hraniční nádory) nebo mucinózní karcinom.
• Karcinosarkom (smíšený Mullerův nádor)

• Pacientka se synchronním primárním karcinomem endometria, pokud nejsou splněna obě následující kritéria:

  • Fáze < II,
  • Méně než 60 let v době diagnózy karcinomu endometria se stupněm IA nebo IB stupně 1 nebo 2, nebo karcinomem endometria stupně IA stupně III, NEBO ≥ 60 let v době diagnózy karcinomu endometria se stupněm IA stupně 1 nebo 2 endometrioidní adenokarcinom.

Pacientka se serózním nebo světlobuněčným adenokarcinomem nebo karcinosarkomem endometria není způsobilá.

• Jiné malignity za posledních 5 let kromě: adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS). Pacientka s anamnézou lokalizované malignity diagnostikované před více než 5 lety může být způsobilá za předpokladu, že dokončila adjuvantní systémovou léčbu a zůstala bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění. Pacientka s anamnézou primárního triple negativního karcinomu prsu může být způsobilá za předpokladu, že dokončila svou definitivní protinádorovou léčbu před více než 3 lety a před zahájením studijní léčby zůstává bez onemocnění karcinomu prsu.
• Pacient s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií v anamnéze.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů (použití 28 dnů při kombinaci durvalumabu s novou látkou) před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. (...)

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). (...)
• Pacient podstupující radioterapii během 6 týdnů před studijní léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacient se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
• Jakákoli předchozí léčba imunoterapií Anti PD(L)-1, včetně durvalumabu
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP v kombinaci s anti-VEGF (předchozí léčba samotným inhibitorem PARP nebo samotným anti-VEGF je povolena).
• Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, polékové pneumonitidy, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Podávání jiných simultánních chemoterapeutických léků, jakékoli jiné protinádorové terapie nebo antineoplastické hormonální terapie nebo simultánní radioterapie během zkušebního léčebného období (hormonální substituční terapie je povolena stejně jako steroidní antiemetika).
• Současné nebo nedávné (během 10 dnů před zařazením) chronické užívání aspirinu > 325 mg/den.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky. Pacienti by měli přestat používat bylinné přípravky 7 dní před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize (CTC-AE stupeň 4) nebo hypertenzní encefalopatie.
• Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, předchozí cerebro-vaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo subarachnoidní krvácení (SAH) během 6 měsíců před zařazením.
• Anamnéza Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění (...)
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci koagulace).
• Anamnéza nebo klinické podezření na metastázy v mozku nebo kompresi míchy. CT/MRI mozku je povinné (do 4 týdnů před zařazením) v případě podezření na mozkové metastázy. MRI páteře je povinné (do 4 týdnů před zařazením) v případě podezření na kompresi míchy.
• Významné traumatické poranění během 4 týdnů před zařazením.
• Nehojící se rána, aktivní vřed nebo zlomenina kosti. Pacient s granulujícími řezy hojícími se sekundárním záměrem bez známek dehiscence obličeje nebo infekce je způsobilý, ale vyžaduje 3 týdenní vyšetření rány.
• Anamnéza abdominální píštěle nebo gastrointestinální perforace nebo aktivního gastrointestinálního krvácení související s léčbou VEGF během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
• Současná, klinicky relevantní obstrukce střev, včetně subokluzivního a okluzivního onemocnění.
• Pacient s průkazem volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během chemoterapie bezprostředně před zařazením.
• Pacient neschopný spolknout perorálně podaný lék a pacient s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
• Pacient se známou přecitlivělostí na olaparib, durvalumab nebo bevacizumab nebo kterýkoli z příjemců těchto přípravků.
• Imunokompromitovaný pacient, např. se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami nebo pacientem, o kterém je známo, že je sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).