Tri Association i patient med avancerad epitelial ovariecancer i återfall (BOLD)

Inklusionskriterier:

Patienter med platinaresistent återfall

• Kvinnlig patient måste vara ≥18 år gammal.
• Undertecknat informerat samtycke och förmåga att följa behandling och uppföljning.
• Patient med äggstockscancer, primär peritonealcancer och/eller äggledarcancer, histologiskt bekräftad (baserat på lokala histopatologiska fynd): höggradig serös eller höggradig endometrioid eller annan höggradig epitelial icke mucinös äggstockstumör.
• Patient som har avslutat minst en rad platina-taxan-kemoterapi och uppvisar platinaresistent återfall (resistent sjukdom definierad av en tumörprogression mindre än sex månader efter den sista platinadosen) [Notera: patienten kan ha fått en eller t.o.m. fler linjer av platinabaserad kemoterapi] ELLER Patient som är i platinakänsligt återfall, oavsett vilken linje av kemoterapi som ges vid återfall [Obs: all kemoterapi som tidigare administrerats måste ha innehållit en platinaförening]. Det platinakänsliga återfallet definieras av en tumörprogression som inträffar mer än sex månader efter den sista dosen av platinakemoterapi.
• Patient som inte fick något av de testade läkemedlen, eller tidigare fått antingen bevacizumab eller olaparib MEN INTE kombinationen av båda läkemedlen.
• Minst en mätbar eller utvärderbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt irRC. Baslinjeskanningen måste erhållas inom 28 dagar efter första dosen.
• Tillgänglighet av ett förbehandlingstumörprov (arkiv FFPE-block eller färsk biopsi om möjligt) som varar i mindre än 3 månader innan inkludering i studien och utförs EFTER den sista kemoterapiadministreringen.
• Patienten är inte mottaglig för cytoreduktiv kirurgi vid tidpunkten för återfall (kirurgi är inte tillåten under protokollbehandlingen).

• Patienten måste ha normal organ- och benmärgsfunktion:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL. (Transfusioner är inte tillåtna inom 28 dagar före randomisering)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L. (trombocyttransfusion eller administrering av G-CSF är inte tillåten inom 28 dagar före randomisering)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
  • Aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (ASAT/SGOT)) och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyruvattransaminas (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤ 5 x ULN.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min med Cockcroft och Gaults formel.
  • Patient som inte får antikoagulantia som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en aktiverad protrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller APTT är inom terapeutiska gränser (enligt medicinsk standard på plats). Om patienten tar orala antikoagulantia, måste dosen vara stabil i minst två veckor vid tidpunkten för inkluderingen.
  • Urinsticka för proteinuri < 2+. Om urinstickan är ≥ 2+, måste 24-timmarsurin visa < 1 g protein inom 24 timmar.
  • Normalt blodtryck eller adekvat behandlad och kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≤ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≤ 90 mmHg).
• Förväntning på minst 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder före den första dosen av studiebehandlingen (se protokollbilaga 1).
• Eftersom denna studie kommer att inkludera patienter i Frankrike, kommer en försöksperson att vara berättigad att inkluderas i denna studie endast om den antingen är ansluten till eller en förmånstagare i en social kategori.

Patienter med platinakänsligt återfall

• Kvinnlig patient måste vara ≥18 år gammal.
• Undertecknat informerat samtycke och förmåga att följa behandling och uppföljning.
• Ha tålamod med :
• Ovariecancer, primär peritonealcancer och/eller äggledarcancer, histologiskt bekräftad (baserat på lokala histopatologiska fynd): höggradig serös eller höggradig endometrioid eller annan höggradig epitelial icke mucinös äggstockstumör.
• Patient som är i platinakänsligt återfall, oavsett vilken typ av kemoterapi som ges vid återfall [Obs: all kemoterapi som tidigare administrerats måste ha innehållit en platinaförening]. Det platinakänsliga återfallet definieras av en tumörprogression som inträffar mer än sex månader efter den sista dosen av platinakemoterapi.
• Patient som inte fick något av de testade läkemedlen, eller tidigare fått antingen bevacizumab eller olaparib MEN INTE kombinationen av båda läkemedlen.
• Minst en mätbar eller utvärderbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt irRC. Baslinjeskanningen måste erhållas inom 28 dagar efter första dosen.
• Tillgänglighet av ett förbehandlingstumörprov (arkiverat FFPE-block eller färsk biopsi om möjligt) som varar mindre än 3 månader innan inkludering i studien och utförs EFTER den sista kemoterapiadministreringen.
• Patienten är inte mottaglig för cytoreduktiv kirurgi vid tidpunkten för återfall (kirurgi är inte tillåten under protokollbehandlingen).

• Patienten måste ha normal organ- och benmärgsfunktion:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL. (Transfusioner är inte tillåtna inom 28 före randomisering)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L. (Tromplättstransfusion eller administrering av G-CSF är inte tillåten inom 28 dagar före randomisering).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
  • Aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (ASAT/SGOT)) och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyruvattransaminas (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤ 5 x ULN.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min med Cockcroft och Gaults formel.
  • Patient som inte får antikoagulantia som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en aktiverad protrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller APTT är inom terapeutiska gränser (enligt medicinsk standard på plats). Om patienten tar orala antikoagulantia, måste dosen vara stabil i minst två veckor vid tidpunkten för inkusion.
  • Urinsticka för proteinuri < 2+. Om urinstickan är ≥ 2+, måste 24-timmarsurin visa < 1 g protein inom 24 timmar.
  • Normalt blodtryck eller adekvat behandlad och kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≤ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≤ 90 mmHg).
• Förväntning på minst 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder före den första dosen av studiebehandlingen.
• Eftersom denna studie kommer att inkludera patienter i Frankrike, kommer en försöksperson att vara berättigad att inkluderas i denna studie endast om den antingen är ansluten till eller en förmånstagare i en social kategori.

Exklusions kriterier:

• Tumörens icke-epiteliala ursprung (dvs. könscellstumör).
• Ovariantumörer med låg malign potential (t. borderlinetumörer) eller mucinöst karcinom.
• Karcinosarkom (blandad mullerisk tumör)

• Patient med synkron primär endometriecancer om inte båda följande kriterier är uppfyllda:

  • Steg < II,
  • Mindre än 60 år vid tidpunkten för diagnos av endometriecancer med stadium IA eller IB grad 1 eller 2, eller stadium IA grad III endometriekarcinom, ELLER ≥ 60 år gammal vid tidpunkten för diagnos av endometriecancer med stadium IA grad 1 eller 2 endometrioid adenokarcinom.

Patient med seröst eller klarcelligt adenokarcinom eller karcinosarkom i endometrium är inte berättigad.

• Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS). Patient med en historia av lokaliserad malignitet som diagnostiserats för mer än 5 år sedan kan vara berättigad förutsatt att hon avslutade sin adjuvanta systemiska terapi och förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom. Patient med anamnes på primär trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigad förutsatt att hon avslutade sin definitiva anticancerbehandling för mer än 3 år sedan och att hon förblir bröstcancersjukdomsfri innan studiebehandlingen påbörjas.
• Patient med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar (använd 28 dagar om durvalumab kombineras med ett nytt medel) före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. (...)

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). (...)
• Patient som får strålbehandling inom 6 veckor före studiebehandling.
• En större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienten måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation.
• All tidigare behandling med Anti PD(L)-1 immunterapi, inklusive durvalumab
• All tidigare behandling med en PARP-hämmare i kombination med en anti-VEGF (tidigare behandling med enbart PARP-hämmare eller enbart anti-VEGF är tillåten).
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad pneumonit, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Administrering av andra samtidiga kemoterapiläkemedel, annan anticancerterapi eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålbehandling under försöksperioden (hormonell ersättningsterapi är tillåten liksom steroida antiemetika).
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före inkludering) kronisk användning av aspirin > 325 mg/dag.
• Samtidig användning av kända potenta CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir. Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel. Patienter bör sluta använda naturläkemedel 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela prövningen.
• Tidigare anamnes på hypertensiv kris (CTC-AE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.
• Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, tidigare cerebro-vaskulär olycka (CVA), övergående ischemisk attack (TIA) eller sub-arachnoidblödning (SAH) inom 6 månader före inkludering.
• Historik Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) hjärt-kärlsjukdom (...)
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i frånvaro av koagulering).
• Anamnes eller klinisk misstanke om hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. CT/MRT av hjärnan är obligatoriskt (inom 4 veckor före inkludering) vid misstänkta hjärnmetastaser. Spinal MRT är obligatoriskt (inom 4 veckor före inkludering) vid misstänkt ryggmärgskompression.
• Betydande traumatisk skada under 4 veckor före inkludering.
• Icke-läkande sår, aktivt sår eller benfraktur. Patient med granulerande snitt som läker av sekundär avsikt utan tecken på ansiktsbortfall eller infektion är berättigad men kräver 3 veckors sårundersökningar.
• Historik med VEGF-terapirelaterad bukfistel eller gastrointestinal perforation eller aktiv gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första studiebehandlingen.
• Aktuell, kliniskt relevant tarmobstruktion, inklusive subocklusiv och ocklusiv sjukdom.
• Patient med tecken på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
• Bevis på någon annan sjukdom, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under hennes kemoterapikurs omedelbart före inkluderingen.
• Patient som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patient med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Patient med känd överkänslighet mot olaparib, durvalumab eller bevacizumab eller någon av mottagarna av dessa produkter.
• Immunsupprimerad patient, t.ex. med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C) på grund av risk för överföring av infektionen via blod eller andra kroppsvätskor eller patient som är känd för att vara serologiskt positiv för humant immunbristvirus (HIV).