Asociación Tri en Paciente con Cáncer Epitelial de Ovario Avanzado en Recaída (BOLD)

Criterios de inclusión:

Pacientes con recidiva resistente al platino

• El paciente femenino debe tener ≥18 años de edad.
• Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.
• Paciente con cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio, confirmado histológicamente (basado en hallazgos histopatológicos locales): seroso de alto grado o endometrioide de alto grado u otro tumor ovárico epitelial no mucinoso de alto grado.
• Paciente que ha completado al menos una línea de quimioterapia con platino y taxanos y presenta una recaída resistente al platino (enfermedad resistente definida por una progresión del tumor menos de seis meses después de la última dosis de platino) [Nota: el paciente puede haber recibido una o incluso más línea de quimioterapia basada en platino] O Paciente que está en recaída sensible al platino, cualquiera que sea la línea de quimioterapia administrada en la recaída [Nota: cualquier quimioterapia administrada previamente debe haber contenido un compuesto de platino]. La recaída sensible al platino se define por una progresión del tumor que ocurre más de seis meses después de la última dosis de quimioterapia con platino.
• Paciente que no recibió ninguno de los medicamentos probados, o recibió previamente bevacizumab u olaparib PERO NO la combinación de ambos medicamentos.
• Al menos una lesión medible o evaluable que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) (o resonancia magnética nuclear [RMN] cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para una evaluación repetida según el irRC. La exploración inicial debe obtenerse dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis.
• Disponibilidad de una muestra de tumor previa al tratamiento (bloque FFPE de archivo o biopsia fresca si es factible) con una duración de menos de 3 meses antes de la inclusión en el estudio y realizada DESPUÉS de la última administración de quimioterapia.
• Paciente no apto para cirugía citorreductora en el momento de la recaída (no se permite la cirugía durante el protocolo de tratamiento).

• El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. (No se permiten transfusiones dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L. (La transfusión de plaquetas o la administración de G-CSF no están permitidas dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
  • Aspartato aminotransferasa / Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) y Alanina aminotransferasa / Transaminasa sérica de piruvato glutámico (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN.
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min por fórmula de Cockcroft y Gault.
  • Paciente que no recibe medicación anticoagulante y que tiene un Índice Internacional Normalizado (INR) ≤ 1,5 y un Tiempo de Protrombina Activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completas siempre que el INR o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro). Si el paciente toma anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la inclusión.
  • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva de orina es ≥ 2+, la orina de 24 horas debe mostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
  • Presión arterial normal o hipertensión arterial adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 150 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Expectativa de al menos 12 semanas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el apéndice 1 del protocolo).
• Como este estudio incluirá pacientes en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría social.

Pacientes con recidiva platino sensible

• El paciente femenino debe tener ≥18 años de edad.
• Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.
• Paciente con :
• Cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio, confirmado histológicamente (basado en hallazgos histopatológicos locales): seroso de alto grado o endometrioide de alto grado u otro tumor ovárico epitelial no mucinoso de alto grado.
• Paciente que está en recaída sensible al platino, cualquiera que sea la línea de quimioterapia administrada en el momento de la recaída [Nota: cualquier quimioterapia administrada previamente debe haber contenido un compuesto de platino]. La recaída sensible al platino se define por una progresión del tumor que ocurre más de seis meses después de la última dosis de quimioterapia con platino.
• Paciente que no recibió ninguno de los medicamentos probados, o recibió previamente bevacizumab u olaparib PERO NO la combinación de ambos medicamentos.
• Al menos una lesión medible o evaluable que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) (o resonancia magnética nuclear [RMN] cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para una evaluación repetida según el irRC. La exploración inicial debe obtenerse dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis.
• Disponibilidad de una muestra de tumor previa al tratamiento (bloque FFPE de archivo o biopsia fresca si es factible) que dure menos de 3 meses antes de la inclusión en el estudio y realizada DESPUÉS de la última administración de quimioterapia.
• Paciente no apto para cirugía citorreductora en el momento de la recaída (no se permite la cirugía durante el protocolo de tratamiento).

• El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. (No se permiten transfusiones dentro de los 28 días previos a la aleatorización)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L. (La transfusión de plaquetas o la administración de G-CSF no están permitidas dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
  • Aspartato aminotransferasa / Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) y Alanina aminotransferasa / Transaminasa sérica de piruvato glutámico (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN.
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min por fórmula de Cockcroft y Gault.
  • Paciente que no recibe medicación anticoagulante y que tiene un Índice Internacional Normalizado (INR) ≤ 1,5 y un Tiempo de Protrombina Activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completas siempre que el INR o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro). Si el paciente toma anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la incisión.
  • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva de orina es ≥ 2+, la orina de 24 horas debe mostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
  • Presión arterial normal o hipertensión arterial adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 150 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Expectativa de al menos 12 semanas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Como este estudio incluirá pacientes en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría social.

Criterio de exclusión:

• Origen no epitelial del tumor (es decir, tumor de células germinales).
• Tumores de ovario de bajo potencial maligno (p. tumores borderline) o carcinoma mucinoso.
• Carcinosarcoma (tumor mülleriano mixto)

• Paciente con cáncer de endometrio primario sincrónico a menos que se cumplan los dos criterios siguientes:

  • Etapa <II,
  • Menos de 60 años en el momento del diagnóstico de cáncer de endometrio en estadio IA o IB de grado 1 o 2, o carcinoma de endometrio en estadio IA de grado III, O ≥ 60 años en el momento del diagnóstico de cáncer de endometrio en estadio IA de grado 1 o 2 adenocarcinoma endometrioide.

Las pacientes con adenocarcinoma seroso o de células claras o carcinosarcoma del endometrio no son elegibles.

• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS). La paciente con antecedentes de malignidad localizada diagnosticada hace más de 5 años puede ser elegible siempre que haya completado su terapia sistémica adyuvante y permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica. La paciente con antecedentes de cáncer de mama triple negativo primario puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento anticanceroso definitivo hace más de 3 años y permanezca libre de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Paciente con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días (use 28 días si combina durvalumab con un agente nuevo) antes de la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente. (...)

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). (...)
• Paciente que recibe radioterapia dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y el paciente debe haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea.
• Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia Anti PD(L)-1, incluido durvalumab
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP en combinación con un anti-VEGF (se permite el tratamiento previo con inhibidor de PARP solo o anti-VEGF solo).
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia, cualquier otra terapia contra el cáncer o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (se permite la terapia de reemplazo hormonal al igual que los antieméticos esteroideos).
• Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la inclusión) de aspirina > 325 mg/día.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes. Los pacientes deben dejar de usar remedios a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y durante la duración del ensayo.
• Historia previa de crisis hipertensiva (CTC-AE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.
• Clínicamente significativo (p. activa) enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular previo (ACV), ataque isquémico transitorio (TIA) o hemorragia subaracnoidea (HSA) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Antecedentes clínicamente significativos (p. activo) enfermedad cardiovascular (...)
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).
• Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión medular. La TC/RM del cerebro es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La resonancia magnética espinal es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión) en caso de sospecha de compresión de la médula espinal.
• Lesión traumática importante durante las 4 semanas previas a la inclusión.
• Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de la herida.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa relacionada con la terapia con VEGF en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Obstrucción intestinal clínicamente relevante actual, incluida la enfermedad suboclusiva y oclusiva.
• Paciente con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante su curso de quimioterapia inmediatamente antes de la inclusión.
• Paciente incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral y paciente con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Paciente con hipersensibilidad conocida a olaparib, durvalumab o bevacizumab o a cualquiera de los receptores de dichos productos.
• Paciente inmunocomprometido, p. ej., con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales o paciente que se sabe que es serológicamente positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).