Tri Association i patient med avanceret epitelial ovariecancer i tilbagefald (BOLD)

Inklusionskriterier:

Patienter med platinresistent tilbagefald

• Kvindelig patient skal være ≥18 år gammel.
• Underskrevet informeret samtykke og mulighed for at efterleve behandling og opfølgning.
• Patient med ovariecancer, primær peritoneal cancer og/eller æggeledercancer, histologisk bekræftet (baseret på lokale histopatologiske fund): højgradig serøs eller højgradig endometrioid eller anden højgradig epitelial ikke-slimhinde ovarietumor.
• Patient, som har afsluttet mindst én linie af platin-taxan kemoterapi, og har platinresistent tilbagefald (resistent sygdom defineret ved en tumorprogression mindre end seks måneder efter den sidste dosis platin) [Bemærk: patienten kan have modtaget en eller endda mere platinbaseret kemoterapi] ELLER Patient, der er i platinfølsomt tilbagefald, uanset hvilken linje af kemoterapi, der blev givet ved tilbagefald [Bemærk: enhver tidligere administreret kemoterapi skal have indeholdt en platinforbindelse]. Det platinfølsomme tilbagefald er defineret ved en tumorprogression, der forekommer mere end seks måneder efter den sidste dosis platinkemoterapi.
• Patient, der ikke modtog nogen af ​​de testede lægemidler, eller som tidligere har modtaget enten bevacizumab eller olaparib, MEN IKKE kombinationen af ​​begge lægemidler.
• Mindst én målbar eller evaluerbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til irRC. Baseline-scanningen skal foretages inden for 28 dage efter første dosis.
• Tilgængelighed af en præ-behandling tumorprøve (arkiv FFPE blok eller frisk biopsi, hvis det er muligt), der varer mindre end 3 måneder før inklusion i undersøgelsen og udføres EFTER den sidste kemoterapi administration.
• Patienten er ikke modtagelig for cytoreduktiv kirurgi på tidspunktet for tilbagefald (kirurgi er ikke tilladt under protokolbehandlingen).

• Patienten skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL. (Transfusioner er ikke tilladt inden for 28 dage før randomisering)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L. (blodpladetransfusion eller administration af G-CSF er ikke tilladt inden for 28 dage før randomisering)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  • Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (ASAT/SGOT)) og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyruvattransaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft og Gault formel.
  • Patient, der ikke får antikoagulerende medicin, og som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en aktiveret prothrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller APTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til stedets medicinske standard). Hvis patienten er på orale antikoagulantia, skal dosis være stabil i mindst to uger på inklusionstidspunktet.
  • Urinpind til proteinuri < 2+. Hvis urinpinden er ≥ 2+, skal 24-timers urin vise < 1 g protein på 24 timer.
  • Normalt blodtryk eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension (systolisk BP ≤ 150 mmHg og/eller diastolisk BP ≤ 90 mmHg).
• Forventning på mindst 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se protokolbilag 1).
• Da denne undersøgelse vil omfatte patienter i Frankrig, vil en forsøgsperson kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis den enten er tilknyttet eller modtager af en social kategori.

Patienter med platinfølsomt tilbagefald

• Kvindelig patient skal være ≥18 år gammel.
• Underskrevet informeret samtykke og mulighed for at efterleve behandling og opfølgning.
• Patient med:
• Ovariecancer, primær peritoneal cancer og/eller æggeledercancer, histologisk bekræftet (baseret på lokale histopatologiske fund): højkvalitets serøs eller højgradig endometrioid eller anden højkvalitets epitelial ikke-slimhinde ovarietumor.
• Patient, som er i platinfølsomt tilbagefald, uanset hvilken type kemoterapi der gives ved tilbagefald [Bemærk: enhver tidligere administreret kemoterapi skal have indeholdt en platinforbindelse]. Det platinfølsomme tilbagefald er defineret ved en tumorprogression, der forekommer mere end seks måneder efter den sidste dosis platinkemoterapi.
• Patient, der ikke modtog nogen af ​​de testede lægemidler, eller som tidligere har modtaget enten bevacizumab eller olaparib, MEN IKKE kombinationen af ​​begge lægemidler.
• Mindst én målbar eller evaluerbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til irRC. Baseline-scanningen skal foretages inden for 28 dage efter første dosis.
• Tilgængeligheden af ​​en tumorprøve før behandling (arkiv FFPE-blok eller frisk biopsi, hvis det er muligt), der varer mindre end 3 måneder før inklusion i undersøgelsen og udføres EFTER den sidste kemoterapiindgivelse.
• Patienten er ikke modtagelig for cytoreduktiv kirurgi på tidspunktet for tilbagefald (kirurgi er ikke tilladt under protokolbehandlingen).

• Patienten skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL. (Transfusioner er ikke tilladt inden for 28 før randomisering)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L. (Blodpladetransfusion eller G-CSF administration er ikke tilladt inden for 28 dage før randomisering).
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  • Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (ASAT/SGOT)) og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyruvattransaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft og Gault formel.
  • Patient, der ikke får antikoagulerende medicin, og som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en aktiveret prothrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller APTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til stedets medicinske standard). Hvis patienten er på orale antikoagulantia, skal dosis være stabil i mindst to uger på inkusionstidspunktet.
  • Urinpind til proteinuri < 2+. Hvis urinpinden er ≥ 2+, skal 24-timers urin vise < 1 g protein på 24 timer.
  • Normalt blodtryk eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension (systolisk BP ≤ 150 mmHg og/eller diastolisk BP ≤ 90 mmHg).
• Forventning på mindst 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Da denne undersøgelse vil omfatte patienter i Frankrig, vil en forsøgsperson kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis den enten er tilknyttet eller modtager af en social kategori.

Ekskluderingskriterier:

• Tumorens ikke-epiteliale oprindelse (dvs. kimcelletumor).
• Ovarietumorer med lavt malignt potentiale (f. borderline tumorer) eller mucinøst carcinom.
• Carcinosarkom (blandet Mullerian Tumor)

• Patient med synkron primær endometriecancer, medmindre begge følgende kriterier er opfyldt:

  • Fase < II,
  • Mindre end 60 år gammel på tidspunktet for diagnosen endometriecancer med stadium IA eller IB grad 1 eller 2, eller stadium IA grad III endometriecarcinom, ELLER ≥ 60 år gammel på tidspunktet for diagnosen endometriecancer med stadium IA grad 1 eller 2 endometrioid adenokarcinom.

Patient med serøst eller klarcellet adenokarcinom eller karcinosarkom i endometrium er ikke kvalificeret.

• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS). Patient med en anamnese med lokaliseret malignitet diagnosticeret for mere end 5 år siden kan være berettiget, forudsat at hun afsluttede sin adjuverende systemiske behandling og forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom. Patient med primær trippelnegativ brystkræft i anamnesen kan være berettiget, forudsat at hun afsluttede sin definitive anticancerbehandling for mere end 3 år siden, og hun forbliver brystkræftsygdomsfri før starten af ​​studiebehandlingen.
• Patient med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi historie.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage (anvend 28 dage, hvis du kombinerer durvalumab med et nyt middel) før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. (...)

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). (...)
• Patient, der modtager strålebehandling inden for 6 uger før undersøgelsesbehandling.
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienten skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
• Enhver tidligere behandling med Anti PD(L)-1 immunterapi, inklusive durvalumab
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer i kombination med en anti-VEGF (tidligere behandling med PARP-hæmmer alene eller anti-VEGF alene er tilladt).
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret lungebetændelse, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Administration af andre samtidige kemoterapilægemidler, enhver anden kræftbehandling eller anti-neoplastisk hormonbehandling eller samtidig strålebehandling i løbet af forsøgsbehandlingsperioden (hormonal substitutionsterapi er tilladt ligesom steroide antiemetika).
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før inklusion) kronisk brug af aspirin > 325 mg/dag.
• Samtidig brug af kendte potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler. Patienter bør stoppe med at bruge naturlægemidler 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og i hele forsøgets varighed.
• Tidligere hypertensiv krise (CTC-AE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.
• Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sygdom, tidligere cerebro-vaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller sub-arachnoid blødning (SAH) inden for 6 måneder før inklusion.
• Historie Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) hjerte-kar-sygdom (...)
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af koagulation).
• Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller rygmarvskompression. CT/MRI af hjernen er obligatorisk (inden for 4 uger før inklusion) i tilfælde af mistanke om hjernemetastaser. Spinal MR er obligatorisk (inden for 4 uger før inklusion) i tilfælde af mistanke om rygmarvskompression.
• Betydelig traumatisk skade i 4 uger før inklusion.
• Ikke-helende sår, aktivt sår eller knoglebrud. Patient med granulerende snit, der heler af sekundær hensigt uden tegn på ansigtsudbrud eller infektion, er berettiget, men kræver 3 ugentlige sårundersøgelser.
• Anamnese med VEGF-terapirelateret abdominal fistel eller gastrointestinal perforation eller aktiv gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første undersøgelsesbehandling.
• Aktuel, klinisk relevant tarmobstruktion, herunder subokklusiv og okklusiv sygdom.
• Patient med tegn på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Bevis for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt under hendes kemoterapiforløb umiddelbart før inklusion.
• Patient, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patient med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Patient med kendt overfølsomhed over for olaparib, durvalumab eller bevacizumab eller nogen af ​​modtagerne af disse produkter.
• Immunkompromitteret patient, f.eks. med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker eller patient, som er kendt for at være serologisk positiv for human immundefektvirus (HIV).