Ассоциация Tri у пациентки с прогрессирующим эпителиальным раком яичников при рецидиве (BOLD)

Критерии включения:

Пациенты с резистентным к препаратам платины рецидивом

• Женщина-пациент должна быть ≥18 лет.
• Подписанное информированное согласие и возможность соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Пациентка с раком яичников, первичным раком брюшины и/или раком фаллопиевых труб, гистологически подтвержденным (на основании местных гистопатологических данных): серозная или эндометриоидная высокая степень злокачественности или другая эпителиальная немуцинозная опухоль яичника высокой степени злокачественности.
• Пациент, завершивший по крайней мере одну линию химиотерапии платиной-таксаном и имеющий рецидив резистентности к платине (резистентное заболевание, определяемое прогрессированием опухоли менее чем через шесть месяцев после последней дозы платины) [Примечание: пациент мог получить одну или даже дополнительная линия химиотерапии на основе платины] ИЛИ Пациент с чувствительным к платине рецидивом, независимо от линии химиотерапии, назначенной при рецидиве [Примечание: любая химиотерапия, назначенная ранее, должна содержать соединение платины]. Рецидив, чувствительный к платине, определяется прогрессированием опухоли, происходящим более чем через шесть месяцев после последней дозы химиотерапии платиной.
• Пациент, который не получал ни одного из протестированных препаратов или ранее получал либо бевацизумаб, либо олапариб, НО НЕ комбинацию обоих препаратов.
• По крайней мере одно измеримое или поддающееся оценке поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (или магнитно-резонансной томографии [МРТ], если КТ противопоказано) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с irRC. Исходное сканирование должно быть получено в течение 28 дней после первой дозы.
• Наличие образца опухоли до лечения (архивный блок FFPE или свежая биопсия, если это возможно), сохраняющийся менее 3 месяцев до включения в исследование и выполненный ПОСЛЕ последнего введения химиотерапии.
• Пациент не поддается циторедуктивной хирургии на момент рецидива (операция не допускается во время лечения по протоколу).

• У пациента должна быть нормальная функция органов и костного мозга:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл. (переливание крови не допускается в течение 28 дней до рандомизации)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л. (Переливание тромбоцитов или введение Г-КСФ не допускается в течение 28 дней до рандомизации)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (ASAT/SGOT)) и аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN.
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
  • Пациент, не принимающий антикоагулянты, имеющий международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное протромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту учреждения). Если пациент принимает пероральные антикоагулянты, доза должна быть стабильной в течение как минимум двух недель на момент включения.
  • Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. Если тест-полоска мочи показывает ≥ 2+, 24-часовая моча должна демонстрировать < 1 г белка за 24 часа.
  • Нормальное артериальное давление или адекватно леченная и контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≤ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≤ 90 мм рт. ст.).
• Ожидание не менее 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста до первой дозы исследуемого препарата (см. приложение 1 к протоколу).
• Поскольку в этом исследовании будут участвовать пациенты из Франции, субъект будет иметь право на включение в это исследование только в том случае, если он либо связан с социальной категорией, либо является ее бенефициаром.

Пациенты с чувствительным к платине рецидивом

• Женщина-пациент должна быть ≥18 лет.
• Подписанное информированное согласие и возможность соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Пациент с:
• Рак яичников, первичный рак брюшины и/или рак фаллопиевых труб, подтвержденный гистологически (на основании местных гистопатологических данных): серозная или эндометриоидная высокая степень злокачественности или другая эпителиальная немуцинозная опухоль яичника высокой степени злокачественности.
• Пациент с рецидивом, чувствительным к препаратам платины, независимо от линии химиотерапии, назначаемой при рецидиве [Примечание: любая химиотерапия, назначаемая ранее, должна содержать соединение платины]. Рецидив, чувствительный к платине, определяется прогрессированием опухоли, происходящим более чем через шесть месяцев после последней дозы химиотерапии платиной.
• Пациент, который не получал ни одного из протестированных препаратов или ранее получал либо бевацизумаб, либо олапариб, НО НЕ комбинацию обоих препаратов.
• По крайней мере одно измеримое или поддающееся оценке поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (или магнитно-резонансной томографии [МРТ], если КТ противопоказано) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с irRC. Исходное сканирование должно быть получено в течение 28 дней после первой дозы.
• Наличие образца опухоли до лечения (архивный блок FFPE или свежая биопсия, если это возможно), длительностью менее 3 месяцев до включения в исследование и выполненным ПОСЛЕ последнего введения химиотерапии.
• Пациент не поддается циторедуктивной хирургии на момент рецидива (операция не допускается во время лечения по протоколу).

• У пациента должна быть нормальная функция органов и костного мозга:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл. (переливание крови не допускается в течение 28 лет до рандомизации)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л. (Переливание тромбоцитов или введение Г-КСФ не допускается в течение 28 дней до рандомизации).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (ASAT/SGOT)) и аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN.
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
  • Пациент, не принимающий антикоагулянты, имеющий международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное протромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту учреждения). Если пациент принимает пероральные антикоагулянты, доза должна быть стабильной в течение не менее двух недель на момент введения.
  • Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. Если тест-полоска мочи показывает ≥ 2+, 24-часовая моча должна демонстрировать < 1 г белка за 24 часа.
  • Нормальное артериальное давление или адекватно леченная и контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≤ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≤ 90 мм рт. ст.).
• Ожидание не менее 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста до первой дозы исследуемого препарата.
• Поскольку в этом исследовании будут участвовать пациенты из Франции, субъект будет иметь право на включение в это исследование только в том случае, если он либо связан с социальной категорией, либо является ее бенефициаром.

Критерий исключения:

• Неэпителиальное происхождение опухоли (т.е. зародышевая опухоль).
• Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (например, пограничные опухоли) или муцинозная карцинома.
• Карциносаркома (смешанная мюллерова опухоль)

• Пациентка с синхронным первичным раком эндометрия, если не соблюдены оба следующих критерия:

  • Стадия < II,
  • Возраст менее 60 лет на момент постановки диагноза рака эндометрия со стадией IA или IB степени 1 или 2, или рак эндометрия стадии IA степени III, ИЛИ возраст ≥ 60 лет на момент диагностики рака эндометрия со стадией IA степени 1 или 2 эндометриоидная аденокарцинома.

Пациенты с серозной или светлоклеточной аденокарциномой или карциносаркомой эндометрия не подходят.

• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, кроме: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS). Пациентка с локализованным злокачественным новообразованием в анамнезе, диагностированным более 5 лет назад, может иметь право на участие в исследовании при условии, что она завершила адъювантную системную терапию и не имеет рецидива или метастатического заболевания. Пациентка с первичным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе может иметь право на участие в исследовании при условии, что она завершила окончательное противораковое лечение более 3 лет назад и до начала исследуемого лечения у нее не было заболевания раком молочной железы.
• Пациент с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом в анамнезе.
• Текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 14 дней (используйте 28 дней при комбинировании дурвалумаба с новым препаратом) до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. (...)

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). (...)
• Пациент, получающий лучевую терапию в течение 6 недель до исследуемого лечения.
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациент должен оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
• Любое предшествующее лечение иммунотерапией против PD(L)-1, включая дурвалумаб
• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP в комбинации с анти-VEGF (разрешено предшествующее лечение только ингибитором PARP или только анти-VEGF).
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, медикаментозного пневмонита, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Одновременный прием других химиотерапевтических препаратов, любой другой противоопухолевой терапии или противоопухолевой гормональной терапии или одновременная лучевая терапия в течение периода пробного лечения (заместительная гормональная терапия разрешена, как и стероидные противорвотные средства).
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до включения) хроническое употребление аспирина > 325 мг/сут.
• Одновременное применение с известными мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфинавир. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов. Пациенты должны прекратить использование растительных лекарственных средств за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и на время исследования.
• Гипертонический криз в анамнезе (4 степень по шкале CTC-AE) или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Клинически значимые (например, активное) сердечно-сосудистое заболевание, предшествующее нарушение мозгового кровообращения (ЦНС), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние (САК) в течение 6 месяцев до включения.
• Анамнез Клинически значимый (т.е. активное) сердечно-сосудистые заболевания (...)
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии коагуляции).
• Анамнез или клиническое подозрение на метастазы в головной мозг или компрессию спинного мозга. КТ/МРТ головного мозга проводится в обязательном порядке (за 4 недели до включения) при подозрении на метастазы в головной мозг. МРТ позвоночника обязательна (за 4 недели до включения) при подозрении на компрессию спинного мозга.
• Значительная травматическая травма в течение 4 недель до включения.
• Незаживающая рана, активная язва или перелом кости. Пациент с грануляционными разрезами, заживающими вторичным натяжением без признаков расхождения швов лица или инфекции, подходит, но требует осмотра раны 3 раза в неделю.
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или активное желудочно-кишечное кровотечение, связанные с терапией VEGF, в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Текущая, клинически значимая кишечная непроходимость, включая субокклюзионную и окклюзионную болезнь.
• Пациент с признаками свободного воздуха в брюшной полости, не объясненного парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
• Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Беременные или кормящие женщины.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом во время курса химиотерапии непосредственно перед включением.
• Пациент, неспособный проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациент с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу, дурвалумабу или бевацизумабу или к любому из реципиентов этих продуктов.
• Пациент с ослабленным иммунитетом, например, с известным активным гепатитом (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие биологические жидкости или пациента, который, как известно, является серологически положительным на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).