Tri-Assoziation bei Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom im Rückfall (BOLD)

Einschlusskriterien:

Patienten mit platinresistentem Rückfall

• Patientin muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Unterschriebene Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung und Nachsorge.
• Patientin mit Eierstockkrebs, primärem Bauchfellkrebs und/oder Eileiterkrebs, histologisch bestätigt (basierend auf lokalen histopathologischen Befunden): hochgradiger seröser oder hochgradiger endometrioider oder anderer hochgradiger epithelialer, nicht muzinöser Ovarialtumor.
• Patient, der mindestens eine Linie einer Platin-Taxan-Chemotherapie abgeschlossen hat und einen platinresistenten Rückfall hat (resistente Erkrankung, definiert durch eine Tumorprogression weniger als sechs Monate nach der letzten Platindosis) [Anmerkung: Der Patient hat möglicherweise eine oder sogar eine mehr Linie der platinbasierten Chemotherapie] ODER Patient, der sich in einem platinsensitiven Rückfall befindet, unabhängig von der Linie der Chemotherapie, die beim Rückfall verabreicht wurde [Anmerkung: Jede zuvor verabreichte Chemotherapie muss eine Platinverbindung enthalten haben]. Der platinsensitive Rückfall ist definiert durch eine Tumorprogression, die mehr als sechs Monate nach der letzten Dosis der Platin-Chemotherapie auftritt.
• Patienten, die keines der getesteten Medikamente oder zuvor entweder Bevacizumab oder Olaparib erhalten haben, ABER NICHT die Kombination beider Medikamente.
• Mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (oder Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß irRC geeignet ist. Der Baseline-Scan muss innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis durchgeführt werden.
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe vor der Behandlung (archivierter FFPE-Block oder frische Biopsie, falls möglich), die weniger als 3 Monate vor Aufnahme in die Studie dauert und NACH der letzten Chemotherapie-Verabreichung durchgeführt wird.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt des Rückfalls nicht für eine zytoreduktive Operation geeignet (eine Operation ist während der Protokollbehandlung nicht zulässig).

• Der Patient muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl. (Transfusionen sind innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung nicht erlaubt)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. (Thrombozytentransfusion oder G-CSF-Verabreichung ist innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung nicht erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (ASAT/SGOT)) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein.
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach Formel von Cockcroft und Gault.
  • Patient, der keine gerinnungshemmenden Medikamente erhält und eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine Aktivierte ProThrombinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN aufweist. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange INR oder APTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß medizinischem Standard vor Ort). Wenn der Patient orale Antikoagulanzien erhält, muss die Dosis zum Zeitpunkt der Aufnahme für mindestens zwei Wochen stabil sein.
  • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Bei Urinteststreifen ≥ 2+ muss der 24-Stunden-Urin < 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen.
  • Normaler Blutdruck oder angemessen behandelter und kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≤ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg).
• Erwartung von mindestens 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (siehe Anhang 1 des Protokolls).
• Da diese Studie Patienten in Frankreich einschließen wird, kann ein Proband nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn er entweder einer sozialen Kategorie angehört oder von einer solchen profitiert.

Patienten mit platinsensitivem Rückfall

• Patientin muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Unterschriebene Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung und Nachsorge.
• Geduldig mit :
• Eierstockkrebs, primärer Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs, histologisch bestätigt (basierend auf lokalen histopathologischen Befunden): hochgradiger seröser oder hochgradiger endometrioider oder anderer hochgradiger epithelialer, nicht muzinöser Ovarialtumor.
• Patient, der sich in einem platinsensitiven Rückfall befindet, unabhängig von der Chemotherapielinie, die beim Rückfall verabreicht wurde [Anmerkung: Jede zuvor verabreichte Chemotherapie muss eine Platinverbindung enthalten haben]. Der platinsensitive Rückfall ist definiert durch eine Tumorprogression, die mehr als sechs Monate nach der letzten Dosis der Platin-Chemotherapie auftritt.
• Patienten, die keines der getesteten Medikamente oder zuvor entweder Bevacizumab oder Olaparib erhalten haben, ABER NICHT die Kombination beider Medikamente.
• Mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (oder Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß irRC geeignet ist. Der Baseline-Scan muss innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis durchgeführt werden.
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe vor der Behandlung (archivierter FFPE-Block oder frische Biopsie, falls möglich), die weniger als 3 Monate vor Aufnahme in die Studie dauert und NACH der letzten Chemotherapie-Verabreichung durchgeführt wird.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt des Rückfalls nicht für eine zytoreduktive Operation geeignet (eine Operation ist während der Protokollbehandlung nicht zulässig).

• Der Patient muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl. (Transfusionen sind innerhalb von 28 vor der Randomisierung nicht erlaubt)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. (Thrombozytentransfusion oder G-CSF-Verabreichung ist innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung nicht erlaubt).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (ASAT/SGOT)) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein.
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach Formel von Cockcroft und Gault.
  • Patient, der keine gerinnungshemmenden Medikamente erhält und eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine Aktivierte ProThrombinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN aufweist. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange INR oder APTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß medizinischem Standard vor Ort). Wenn der Patient orale Antikoagulanzien erhält, muss die Dosis zum Zeitpunkt der Infusion für mindestens zwei Wochen stabil sein.
  • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Bei Urinteststreifen ≥ 2+ muss der 24-Stunden-Urin < 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen.
  • Normaler Blutdruck oder angemessen behandelter und kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≤ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg).
• Erwartung von mindestens 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Da diese Studie Patienten in Frankreich einschließen wird, kann ein Proband nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn er entweder einer sozialen Kategorie angehört oder von einer solchen profitiert.

Ausschlusskriterien:

• Nicht-epithelialer Ursprung des Tumors (d. h. Keimzelltumor).
• Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (z. Borderline-Tumoren) oder muzinöses Karzinom.
• Karzinosarkom (gemischter Müller-Tumor)

• Patientin mit synchronem primärem Endometriumkarzinom, es sei denn, beide der folgenden Kriterien sind erfüllt:

  • Stufe < II,
  • Weniger als 60 Jahre alt zum Zeitpunkt der Diagnose von Endometriumkarzinom im Stadium IA oder IB Grad 1 oder 2 oder Endometriumkarzinom im Stadium IA Grad III ODER ≥ 60 Jahre alt zum Zeitpunkt der Diagnose von Endometriumkarzinom im Stadium IA Grad 1 oder 2 Endometrioides Adenokarzinom.

Patienten mit serösem oder klarzelligem Adenokarzinom oder Karzinosarkom des Endometriums sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter heller Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS). Patientinnen mit einer vor über 5 Jahren diagnostizierten lokalisierten Malignität in der Vorgeschichte können förderfähig sein, vorausgesetzt, sie haben ihre adjuvante systemische Therapie abgeschlossen und bleiben frei von rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen. Eine Patientin mit primär dreifach negativem Brustkrebs in der Vorgeschichte kann förderfähig sein, vorausgesetzt, sie hat ihre endgültige Krebsbehandlung vor mehr als 3 Jahren abgeschlossen und bleibt vor Beginn der Studienbehandlung frei von Brustkrebs.
• Patient mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie in der Vorgeschichte.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen (28 Tage bei Kombination von Durvalumab mit einem neuartigen Wirkstoff) vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 nicht überschreiten dürfen mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid. (...)

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). (...)
• Patient, der innerhalb von 6 Wochen vor Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhält.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und der Patient muss sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
• Jede frühere Behandlung mit einer Anti-PD(L)-1-Immuntherapie, einschließlich Durvalumab
• Jede vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor in Kombination mit einem Anti-VEGF (eine vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitor allein oder Anti-VEGF allein ist zulässig).
• Frühere Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Verabreichung anderer gleichzeitiger Chemotherapeutika, anderer Krebstherapien oder antineoplastischer Hormontherapien oder gleichzeitiger Strahlentherapie während der Studienbehandlung (eine Hormonersatztherapie ist ebenso zulässig wie steroidale Antiemetika).
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Aufnahme) chronische Einnahme von Aspirin > 325 mg/Tag.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe. Die Patienten sollten 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation und für die Dauer der Studie auf die Anwendung pflanzlicher Heilmittel verzichten.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise (CTC-AE-Grad 4) oder hypertensiver Enzephalopathie.
• Klinisch signifikant (z. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung, früherer zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA) oder Sub-Arachnoidalblutung (SAH) innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme.
• Anamnese Klinisch signifikant (z. B. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankungen (...)
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender Gerinnung).
• Anamnese oder klinischer Verdacht auf Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. CT/MRT des Gehirns ist obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss) bei Verdacht auf Hirnmetastasen. MRT der Wirbelsäule ist obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss) bei Verdacht auf Rückenmarkskompression.
• Signifikante traumatische Verletzung während 4 Wochen vor der Aufnahme.
• Nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder Knochenbruch. Patienten mit sekundär verheilten granulierenden Schnitten ohne Anzeichen einer Gesichtsdehiszenz oder Infektion sind förderfähig, erfordern jedoch 3 wöchentliche Wunduntersuchungen.
• Anamnese einer mit der VEGF-Therapie in Zusammenhang stehenden Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation oder aktiver gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• Aktueller, klinisch relevanter Darmverschluss, einschließlich subokklusiver und okklusiver Erkrankungen.
• Patient mit Anzeichen von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während ihres Chemotherapie-Kurses unmittelbar vor der Aufnahme.
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Durvalumab oder Bevacizumab oder einer der Empfänger dieser Produkte.
• Immungeschwächter Patient, z. B. mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten oder bei Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.