Associazione Tri in paziente con carcinoma ovarico epiteliale avanzato in recidiva (BOLD)

Criterio di inclusione:

Pazienti con recidiva resistente al platino

• La paziente di sesso femminile deve avere un'età ≥18 anni.
• Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.
• Paziente con carcinoma ovarico, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio, confermato istologicamente (basato su reperti istopatologici locali): sieroso di alto grado o endometrioide di alto grado o altro tumore ovarico epiteliale non mucinoso di alto grado.
• Paziente che ha completato almeno una linea di chemioterapia platino-taxano e presenta recidiva resistente al platino (malattia resistente definita da una progressione del tumore meno di sei mesi dopo l'ultima dose di platino) [Nota: il paziente potrebbe aver ricevuto una o anche più linea di chemioterapia a base di platino] OPPURE Paziente in recidiva platino-sensibile, qualunque sia la linea di chemioterapia somministrata alla ricaduta [Nota: qualsiasi chemioterapia precedentemente somministrata deve contenere un composto di platino]. La recidiva platino-sensibile è definita da una progressione del tumore che si verifica più di sei mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia al platino.
• Paziente che non ha ricevuto nessuno dei farmaci testati o che ha ricevuto in precedenza bevacizumab o olaparib MA NON la combinazione di entrambi i farmaci.
• Almeno una lesione misurabile o valutabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (o risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta come da irRC. La scansione basale deve essere ottenuta entro 28 giorni dalla prima dose.
• Disponibilità di un campione di tumore pre-trattamento (blocco FFPE archiviato o biopsia fresca se possibile) di durata inferiore a 3 mesi prima dell'inclusione nello studio ed eseguito DOPO l'ultima somministrazione di chemioterapia.
• Paziente non suscettibile di chirurgia citoriduttiva al momento della recidiva (l'intervento chirurgico non è consentito durante il protocollo di trattamento).

• Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL. (Le trasfusioni non sono consentite entro 28 giorni prima della randomizzazione)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L. (La trasfusione di piastrine o la somministrazione di G-CSF non è consentita nei 28 giorni precedenti la randomizzazione)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
  • Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvato (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN.
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault.
  • Paziente che non riceve farmaci anticoagulanti che ha un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'APTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico del sito). Se il paziente assume anticoagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento dell'inclusione.
  • Stick urinario per proteinuria < 2+. Se il dipstick urinario è ≥ 2+, l'urina delle 24 ore deve dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
  • Pressione arteriosa normale o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (pressione arteriosa sistolica ≤ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg).
• Aspettativa di almeno 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio (vedere l'appendice 1 del protocollo).
• Poiché questo studio includerà pazienti in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria sociale.

Pazienti con recidiva sensibile al platino

• La paziente di sesso femminile deve avere un'età ≥18 anni.
• Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.
• Paziente con :
• Cancro ovarico, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio, confermato istologicamente (basato su reperti istopatologici locali): sieroso di alto grado o endometrioide di alto grado o altro tumore ovarico epiteliale non mucinoso di alto grado.
• Paziente in recidiva platino-sensibile, qualunque sia la linea di chemioterapia somministrata alla ricaduta [Nota: qualsiasi chemioterapia precedentemente somministrata deve contenere un composto di platino]. La recidiva platino-sensibile è definita da una progressione del tumore che si verifica più di sei mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia al platino.
• Paziente che non ha ricevuto nessuno dei farmaci testati o che ha ricevuto in precedenza bevacizumab o olaparib MA NON la combinazione di entrambi i farmaci.
• Almeno una lesione misurabile o valutabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (o risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta come da irRC. La scansione basale deve essere ottenuta entro 28 giorni dalla prima dose.
• Disponibilità di un campione tumorale pre-trattamento (blocco FFPE archiviato o biopsia fresca se possibile) di durata inferiore a 3 mesi prima dell'inclusione nello studio ed eseguito DOPO l'ultima somministrazione di chemioterapia.
• Paziente non suscettibile di chirurgia citoriduttiva al momento della recidiva (l'intervento chirurgico non è consentito durante il protocollo di trattamento).

• Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL. (Le trasfusioni non sono consentite entro 28 anni prima della randomizzazione)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L. (La trasfusione di piastrine o la somministrazione di G-CSF non è consentita nei 28 giorni precedenti la randomizzazione).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
  • Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvato (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN.
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault.
  • Paziente che non riceve farmaci anticoagulanti che ha un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'APTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico del sito). Se il paziente assume anticoagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento dell'incussione.
  • Stick urinario per proteinuria < 2+. Se il dipstick urinario è ≥ 2+, l'urina delle 24 ore deve dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
  • Pressione arteriosa normale o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (pressione arteriosa sistolica ≤ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg).
• Aspettativa di almeno 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio.
• Poiché questo studio includerà pazienti in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria sociale.

Criteri di esclusione:

• Origine non epiteliale del tumore (es. tumore a cellule germinali).
• Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline) o carcinoma mucinoso.
• Carcinosarcoma (tumore mulleriano misto)

• Paziente con carcinoma endometriale primario sincrono a meno che non siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

  • Stadio <II,
  • Meno di 60 anni al momento della diagnosi di carcinoma dell'endometrio con stadio IA o IB di grado 1 o 2, o carcinoma dell'endometrio di stadio IA di grado III, OPPURE ≥ 60 anni al momento della diagnosi di carcinoma dell'endometrio con stadio IA di grado 1 o 2 adenocarcinoma endometrioide.

Pazienti con adenocarcinoma sieroso o a cellule chiare o carcinosarcoma dell'endometrio non sono ammissibili.

• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS). Pazienti con una storia di tumore maligno localizzato diagnosticato più di 5 anni fa possono essere ammissibili a condizione che abbia completato la sua terapia sistemica adiuvante e rimanga libera da malattia ricorrente o metastatica. Pazienti con anamnesi di carcinoma mammario primario triplo negativo possono essere ammissibili a condizione che abbia completato il suo trattamento antitumorale definitivo più di 3 anni fa e che rimanga libera da cancro al seno prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Paziente con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni (usare 28 giorni se si combina durvalumab con un nuovo agente) prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente. (...)

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). (...)
• - Paziente sottoposto a radioterapia nelle 6 settimane precedenti al trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
• Qualsiasi precedente trattamento con immunoterapia anti PD(L)-1, incluso durvalumab
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP in combinazione con un anti-VEGF (è consentito un precedente trattamento con solo inibitore di PARP o solo anti-VEGF).
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento di prova (la terapia ormonale sostitutiva è consentita così come gli antiemetici steroidei).
• Uso cronico attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inclusione) di aspirina > 325 mg/die.
• Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti. I pazienti devono interrompere l'uso di rimedi erboristici 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.
• Storia precedente di crisi ipertensive (grado CTC-AE 4) o encefalopatia ipertensiva.
• Clinicamente significativo (ad es. attivo) malattie cardiovascolari, precedente incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti l'inclusione.
• Anamnesi Clinicamente significativa (ad es. attivo) malattie cardiovascolari (...)
• Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia (in assenza di coagulazione).
• Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TC/MRI del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima dell'inclusione) in caso di sospetta metastasi cerebrale. La risonanza magnetica spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima dell'inclusione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.
• Lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti l'inclusione.
• Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. Il paziente con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione è idoneo ma richiede 3 esami settimanali della ferita.
• Storia di fistola addominale correlata alla terapia con VEGF o perforazione gastrointestinale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio.
• Ostruzione intestinale attuale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia subocclusiva e occlusiva.
• Paziente con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il suo corso di chemioterapia immediatamente prima dell'inclusione.
• Paziente incapace di deglutire il farmaco somministrato per via orale e paziente con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib, durvalumab o bevacizumab o a uno qualsiasi dei destinatari di tali prodotti.
• Paziente immunocompromesso, ad es. con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei o paziente che è noto per essere sierologicamente positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).