Tri Association chez une patiente atteinte d'un cancer épithélial de l'ovaire avancé en rechute (BOLD)

Critère d'intégration:

Patients présentant une rechute résistante au platine

• La patiente doit être âgée de ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé et capacité à se conformer au traitement et au suivi.
• Patiente atteinte d'un cancer de l'ovaire, d'un cancer péritonéal primitif et/ou d'un cancer des trompes de Fallope, confirmé histologiquement (sur la base de résultats histopathologiques locaux) : séreuse de haut grade ou endométrioïde de haut grade ou autre tumeur ovarienne épithéliale non mucineuse de haut grade.
• Patient ayant terminé au moins une ligne de chimiothérapie platine-taxane, et présentant une rechute résistante au platine (maladie résistante définie par une progression tumorale moins de six mois après la dernière dose de platine) [Remarque : le patient peut avoir reçu une ou même plus ligne de chimiothérapie à base de platine] OU Patient en rechute sensible au platine, quelle que soit la ligne de chimiothérapie administrée lors de la rechute [Remarque : toute chimiothérapie précédemment administrée doit avoir contenu un composé de platine]. La rechute sensible au platine est définie par une progression tumorale survenant plus de six mois après la dernière dose de chimiothérapie au platine.
• Patient qui n'a reçu aucun des médicaments testés, ou qui a déjà reçu du bevacizumab ou de l'olaparib MAIS PAS la combinaison des deux médicaments.
• Au moins une lésion mesurable ou évaluable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (ou imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon l'irRC. L'analyse de base doit être obtenue dans les 28 jours suivant la première dose.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur avant traitement (bloc FFPE d'archive ou biopsie fraîche si possible) d'une durée inférieure à 3 mois avant l'inclusion dans l'étude et réalisée APRÈS la dernière administration de chimiothérapie.
• Patient non éligible à la chirurgie de cytoréduction au moment de la rechute (la chirurgie n'est pas autorisée pendant le protocole de traitement).

• Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL. (Les transfusions ne sont pas autorisées dans les 28 jours précédant la randomisation)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L. (La transfusion de plaquettes ou l'administration de G-CSF n'est pas autorisée dans les 28 jours précédant la randomisation)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
  • Aspartate aminotransférase / sérum glutamique oxaloacétique transaminase (ASAT/SGOT)) et alanine aminotransférase / sérum glutamique pyruvate transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN.
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault.
  • Patient ne recevant pas d'anticoagulant qui a un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de prothrombine activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'APTT se situent dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale du site). Si le patient est sous anticoagulants oraux, la dose doit être stable depuis au moins deux semaines au moment de l'inclusion.
  • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+, l'urine de 24 heures doit montrer < 1 g de protéines en 24 heures.
  • Tension artérielle normale ou hypertension correctement traitée et contrôlée (TA systolique ≤ 150 mmHg et/ou TA diastolique ≤ 90 mmHg).
• Espérance d'au moins 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer avant la première dose du traitement à l'étude (voir l'annexe 1 du protocole).
• Comme cette étude inclura des patients en France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est soit affilié à, soit bénéficiaire d'une catégorie sociale.

Patients présentant une rechute sensible au platine

• La patiente doit être âgée de ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé et capacité à se conformer au traitement et au suivi.
• Patient avec :
• Cancer de l'ovaire, cancer péritonéal primitif et/ou cancer des trompes de Fallope, confirmé histologiquement (sur la base de résultats histopathologiques locaux) : séreuse de haut grade ou endométrioïde de haut grade ou autre tumeur ovarienne épithéliale non mucineuse de haut grade.
• Patient en rechute sensible au platine, quelle que soit la ligne de chimiothérapie administrée lors de la rechute [Note : toute chimiothérapie précédemment administrée doit avoir contenu un composé du platine]. La rechute sensible au platine est définie par une progression tumorale survenant plus de six mois après la dernière dose de chimiothérapie au platine.
• Patient qui n'a reçu aucun des médicaments testés, ou qui a déjà reçu du bevacizumab ou de l'olaparib MAIS PAS la combinaison des deux médicaments.
• Au moins une lésion mesurable ou évaluable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (ou imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon l'irRC. L'analyse de base doit être obtenue dans les 28 jours suivant la première dose.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur avant traitement (bloc FFPE d'archives ou biopsie fraîche si possible) d'une durée inférieure à 3 mois avant l'inclusion dans l'étude et réalisée APRÈS la dernière administration de chimiothérapie.
• Patient non éligible à la chirurgie de cytoréduction au moment de la rechute (la chirurgie n'est pas autorisée pendant le protocole de traitement).

• Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL. (Les transfusions ne sont pas autorisées dans les 28 heures précédant la randomisation)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L. (La transfusion de plaquettes ou l'administration de G-CSF n'est pas autorisée dans les 28 jours précédant la randomisation).
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
  • Aspartate aminotransférase / sérum glutamique oxaloacétique transaminase (ASAT/SGOT)) et alanine aminotransférase / sérum glutamique pyruvate transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN.
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault.
  • Patient ne recevant pas d'anticoagulant qui a un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de prothrombine activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'APTT se situent dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale du site). Si le patient est sous anticoagulants oraux, la dose doit être stable pendant au moins deux semaines au moment de l'incusion.
  • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+, l'urine de 24 heures doit montrer < 1 g de protéines en 24 heures.
  • Tension artérielle normale ou hypertension correctement traitée et contrôlée (TA systolique ≤ 150 mmHg et/ou TA diastolique ≤ 90 mmHg).
• Espérance d'au moins 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer avant la première dose du traitement à l'étude.
• Comme cette étude inclura des patients en France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est soit affilié à, soit bénéficiaire d'une catégorie sociale.

Critère d'exclusion:

• Origine non épithéliale de la tumeur (c'est-à-dire tumeur germinale).
• Tumeurs ovariennes à faible potentiel malin (par ex. tumeurs borderline), ou carcinome mucineux.
• Carcinosarcome (tumeur mixte de Muller)

• Patiente atteinte d'un cancer de l'endomètre primitif synchrone à moins que les deux critères suivants ne soient remplis :

  • Stade <II,
  • Moins de 60 ans au moment du diagnostic de cancer de l'endomètre avec stade IA ou IB grade 1 ou 2, ou carcinome de l'endomètre de stade IA grade III, OU ≥ 60 ans au moment du diagnostic de cancer de l'endomètre avec stade IA grade 1 ou 2 adénocarcinomes endométrioïdes.

Les patientes atteintes d'un adénocarcinome séreux ou à cellules claires ou d'un carcinosarcome de l'endomètre ne sont pas éligibles.

• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS). Une patiente ayant des antécédents de malignité localisée diagnostiquée il y a plus de 5 ans peut être éligible à condition qu'elle ait terminé son traitement systémique adjuvant et qu'elle ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique. Une patiente ayant des antécédents de cancer du sein primaire triple négatif peut être éligible à condition qu'elle ait terminé son traitement anticancéreux définitif il y a plus de 3 ans et qu'elle reste exempte de cancer du sein avant le début du traitement à l'étude.
• Patient avec syndrome myélodysplasique/antécédents de leucémie myéloïde aiguë.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours (utiliser 28 jours si association de durvalumab avec un nouvel agent) avant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. (...)

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). (...)
• Patient recevant une radiothérapie dans les 6 semaines précédant le traitement de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et le patient doit avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
• Tout traitement antérieur par immunothérapie anti PD(L)-1, y compris durvalumab
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP en association avec un anti-VEGF (un traitement antérieur par un inhibiteur de PARP seul ou un anti-VEGF seul est autorisé).
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Administration simultanée d'autres médicaments de chimiothérapie, de toute autre thérapie anticancéreuse ou hormonothérapie antinéoplasique, ou radiothérapie simultanée pendant la période de traitement d'essai (l'hormonothérapie substitutive est autorisée ainsi que les antiémétiques stéroïdiens).
• Utilisation chronique actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant l'inclusion) d'aspirine > 325 mg/jour.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir. La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. Les patients doivent cesser d'utiliser des remèdes à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'essai.
• Antécédents de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Cliniquement significatif (par ex. active) maladie cardiovasculaire, Antécédent d'Accident Cérébro-Vasculaire (AVC), Accident Ischémique Transitoire (AIT) ou Hémorragie Sous-Arachnoïdienne (HSA) dans les 6 mois précédant l'inclusion.
• Antécédents Cliniquement significatif (par ex. active) maladie cardiovasculaire (...)
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence de coagulation).
• Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Une TDM/IRM cérébrale est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inclusion) en cas de suspicion de métastases cérébrales. L'IRM rachidienne est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inclusion) en cas de suspicion de compression médullaire.
• Lésion traumatique importante au cours des 4 semaines précédant l'inclusion.
• Plaie non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse. Le patient avec des incisions granuleuses cicatrisant par intention secondaire sans signe de déhiscence faciale ou d'infection est éligible mais nécessite 3 examens hebdomadaires des plaies.
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale liée au traitement par VEGF ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude.
• Obstruction intestinale actuelle et cliniquement pertinente, y compris les maladies sous-occlusives et occlusives.
• Patient présentant des signes d'air libre abdominal non expliqués par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental pendant son cours de chimiothérapie immédiatement avant l'inclusion.
• Patient incapable d'avaler un médicament administré par voie orale et patient présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib, au durvalumab ou au bevacizumab ou à l'un des receveurs de ces produits.
• Patient immunodéprimé, par exemple, avec une hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres fluides corporels ou d'un patient dont la sérologie est connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).