Tri-associatie bij patiënt met gevorderde epitheliale ovariumkanker bij terugval (BOLD)

Inclusiecriteria:

Patiënten met platina-resistente terugval

• Vrouwelijke patiënt moet ≥18 jaar oud zijn.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan behandeling en follow-up.
• Patiënt met eierstokkanker, primaire peritoneale kanker en/of eileiderkanker, histologisch bevestigd (gebaseerd op lokale histopathologische bevindingen): hooggradige sereuze of hooggradige endometrioïde of andere hooggradige epitheliale niet-mucineuze ovariumtumor.
• Patiënt die ten minste één lijn platina-taxaanchemotherapie heeft voltooid en zich presenteert met platina-resistente terugval (resistente ziekte gedefinieerd door een tumorprogressie minder dan zes maanden na de laatste dosis platina) [Opmerking: de patiënt kan één of zelfs meer lijn van op platina gebaseerde chemotherapie] OF Patiënt die een platina-gevoelige terugval heeft, ongeacht de lijn van chemotherapie die bij terugval is gegeven [Opmerking: elke eerder toegediende chemotherapie moet een platinaverbinding bevatten]. De platina-gevoelige terugval wordt gedefinieerd door een tumorprogressie die meer dan zes maanden na de laatste dosis platina-chemotherapie optreedt.
• Patiënt die geen van de geteste medicijnen heeft gekregen, of eerder bevacizumab of olaparib heeft gekregen MAAR NIET de combinatie van beide medicijnen.
• Ten minste één meetbare of evalueerbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens irRC. De basislijnscan moet binnen 28 dagen na de eerste dosis worden verkregen.
• Beschikbaarheid van een tumormonster vóór de behandeling (gearchiveerd FFPE-blok of verse biopsie indien mogelijk) van minder dan 3 maanden vóór opname in het onderzoek en uitgevoerd NA de laatste toediening van chemotherapie.
• Patiënt niet vatbaar voor cytoreductieve chirurgie op het moment van terugval (chirurgie is niet toegestaan ​​tijdens de protocolbehandeling).

• De patiënt moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl. (Transfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 28 dagen voor randomisatie)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L. (Bloedplaatjestransfusie of toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen vóór randomisatie)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
  • Aspartaataminotransferase / serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (ASAT/SGOT)) en alanineaminotransferase / serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5 x ULN moeten zijn.
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens formule van Cockcroft en Gault.
  • Patiënt die geen antistollingsmedicatie krijgt en een International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en een geactiveerde protrombinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN heeft. Het gebruik van een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of APTT binnen therapeutische grenzen blijft (volgens de medische standaard van de locatie). Als de patiënt orale anticoagulantia gebruikt, moet de dosis ten minste twee weken stabiel zijn op het moment van opname.
  • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is, moet 24-uurs urine < 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
  • Normale bloeddruk of adequaat behandelde en gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≤ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≤ 90 mmHg).
• Verwachting van minimaal 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlage 1 van het protocol).
• Aangezien deze studie patiënten in Frankrijk omvat, komt een proefpersoon alleen in aanmerking voor opname in deze studie als hij of zij is aangesloten bij, of begunstigde is van, een sociale categorie.

Patiënten met platinagevoelige terugval

• Vrouwelijke patiënt moet ≥18 jaar oud zijn.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan behandeling en follow-up.
• Geduldig met :
• Eierstokkanker, primaire peritoneale kanker en/of eileiderkanker, histologisch bevestigd (gebaseerd op lokale histopathologische bevindingen): hooggradige sereuze of hooggradige endometrioïde of andere hooggradige epitheliale niet-mucineuze ovariumtumor.
• Patiënt met een platina-gevoelige terugval, ongeacht de chemotherapie die bij de terugval is gegeven [Opmerking: elke eerder toegediende chemotherapie moet een platinaverbinding bevatten]. De platina-gevoelige terugval wordt gedefinieerd door een tumorprogressie die meer dan zes maanden na de laatste dosis platina-chemotherapie optreedt.
• Patiënt die geen van de geteste medicijnen heeft gekregen, of eerder bevacizumab of olaparib heeft gekregen MAAR NIET de combinatie van beide medicijnen.
• Ten minste één meetbare of evalueerbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens irRC. De basislijnscan moet binnen 28 dagen na de eerste dosis worden verkregen.
• Beschikbaarheid van een tumormonster vóór de behandeling (gearchiveerd FFPE-blok of verse biopsie indien mogelijk) van minder dan 3 maanden vóór opname in het onderzoek en uitgevoerd NA de laatste toediening van chemotherapie.
• Patiënt niet vatbaar voor cytoreductieve chirurgie op het moment van terugval (chirurgie is niet toegestaan ​​tijdens de protocolbehandeling).

• De patiënt moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl. (Transfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 28 voor randomisatie)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L. (Bloedplaatjestransfusie of toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen vóór randomisatie).
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
  • Aspartaataminotransferase / serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (ASAT/SGOT)) en alanineaminotransferase / serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5 x ULN moeten zijn.
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens formule van Cockcroft en Gault.
  • Patiënt die geen antistollingsmedicatie krijgt en een International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en een geactiveerde protrombinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN heeft. Het gebruik van een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of APTT binnen therapeutische grenzen blijft (volgens de medische standaard van de locatie). Als de patiënt orale anticoagulantia gebruikt, moet de dosis ten minste twee weken stabiel zijn op het moment van infusie.
  • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is, moet 24-uurs urine < 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
  • Normale bloeddruk of adequaat behandelde en gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≤ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≤ 90 mmHg).
• Verwachting van minimaal 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Aangezien deze studie patiënten in Frankrijk omvat, komt een proefpersoon alleen in aanmerking voor opname in deze studie als hij of zij is aangesloten bij, of begunstigde is van, een sociale categorie.

Uitsluitingscriteria:

• Niet-epitheliale oorsprong van de tumor (d.w.z. kiemceltumor).
• Eierstoktumoren met een laag maligne potentieel (bijv. borderline tumoren), of slijmvliescarcinoom.
• Carcinosarcoom (gemengde Mulleriaanse tumor)

• Patiënt met synchrone primaire endometriumkanker, tenzij aan beide volgende criteria wordt voldaan:

  • Stadium < II,
  • Minder dan 60 jaar oud op het moment van diagnose van endometriumkanker met stadium IA of IB graad 1 of 2, of stadium IA graad III endometriumcarcinoom, OF ≥ 60 jaar oud op het moment van diagnose van endometriumkanker met stadium IA graad 1 of 2 endometrioïde adenocarcinoom.

Patiënt met sereus of heldercellig adenocarcinoom of carcinosarcoom van het endometrium komt niet in aanmerking.

• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS). Patiënt met een geschiedenis van gelokaliseerde maligniteit die meer dan 5 jaar geleden is gediagnosticeerd, kan in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze haar adjuvante systemische therapie heeft voltooid en vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Patiënt met een voorgeschiedenis van primaire triple-negatieve borstkanker kan in aanmerking komen op voorwaarde dat ze haar definitieve antikankerbehandeling meer dan 3 jaar geleden voltooide en ze borstkankervrij blijft voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënt met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen (gebruik 28 dagen als durvalumab wordt gecombineerd met een nieuw middel) vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg / dag prednison, of een equivalente corticosteroïde. (...)

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). (...)
• Patiënt die radiotherapie krijgt binnen 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling en de patiënt moet hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
• Elke eerdere behandeling met anti-PD(L)-1-immunotherapie, inclusief durvalumab
• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer in combinatie met een anti-VEGF (eerdere behandeling met alleen PARP-remmer of alleen anti-VEGF is toegestaan).
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Toediening van andere gelijktijdige chemotherapiemedicijnen, elke andere antikankertherapie of antineoplastische hormonale therapie, of gelijktijdige radiotherapie tijdens de proefbehandelingsperiode (hormonale substitutietherapie is toegestaan, evenals steroïde anti-emetica).
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan opname) chronisch gebruik van aspirine > 325 mg/dag.
• Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfinavir. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en voor de duur van het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis (CTC-AE graad 4) of hypertensieve encefalopathie.
• Klinisch significant (bijv. actieve) hart- en vaatziekten, eerder cerebro-vasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding (SAH) binnen 6 maanden voorafgaand aan opname.
• Geschiedenis Klinisch significant (bijv. actief) hart- en vaatziekten (...)
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van coagulatie).
• Voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. CT/MRI van de hersenen is verplicht (binnen 4 weken voor opname) bij verdenking op hersenmetastasen. Spinale MRI is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan opname) in geval van verdenking op compressie van het ruggenmerg.
• Aanzienlijk traumatisch letsel gedurende 4 weken voorafgaand aan opname.
• Niet-genezende wond, actieve zweer of botbreuk. Patiënt met granulerende incisies genezing door secundaire intentie zonder tekenen van dehiscentie of infectie van het gezicht komt in aanmerking, maar vereist 3 wekelijkse wondonderzoeken.
• Voorgeschiedenis van VEGF-therapiegerelateerde abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
• Huidige, klinisch relevante darmobstructie, inclusief subocclusieve en occlusieve ziekte.
• Patiënt met bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct tijdens haar chemokuur direct voorafgaand aan opname.
• Patiënt kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken en patiënt met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Patiënt met een bekende overgevoeligheid voor olaparib, durvalumab of bevacizumab of een van de ontvangers van deze producten.
• Immuungecompromitteerde patiënt, bijvoorbeeld met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen of een patiënt waarvan bekend is dat deze serologisch positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).