CIML NK 细胞输注治疗造血细胞移植后骨髓疾病复发的 1 期试验

纳入标准：

• AML、MDS（包括 JMML）或 MPN（CMML、骨髓纤维化或 MDS/MPN）的复发或移植后持续存在。 疾病复发或持续存在将被定义为通过形态学、流式细胞术、经过验证的最小残留病或骨髓中疾病定义突变或非免疫特权髓外位点的任何可测量疾病
• 对于成人和儿童患者，只要在干细胞移植后 > 2 个月，计划 NK 细胞输注前 4 周内和免疫抑制完成后至少 2 周内疾病持续存在逐渐减少。 如果免疫抑制减量完成后 2 周仍在最近一次干细胞移植的 2 个月内，则氟达拉滨/环磷酰胺化疗需要至少在移植后 2 个月开始。 对于成人，只要最近的移植是半相合或 HLA 匹配的干细胞移植，第二次移植后疾病持续存在是允许的。 在儿科队列中，允许第二次移植后疾病持续存在或复发，只要最近的移植是半相合或匹配的相关供体 SCT。
• 愿意并有资格进行非流动收集的可用原始供体（与最近用于成人半相合或 HLA 匹配干细胞移植的供体相同，或用于最近匹配的相关供体或儿科相关半相合供体）。
• 年龄≥1岁。
• ECOG体能状态≤2。 对于儿科队列中的患者，这对应于 Lansky（患者 <16 岁）或 Karnofsky（≥16 岁）体能状态≥50。
• 细胞输注前 4 周内 T 细胞嵌合现象≥20% 来源于供体。
• 细胞输注前 4 周内骨髓受累≤80% 的患者。 允许使用羟基脲、地西他滨或阿糖胞苷等药物来控制研究登记和细胞输注之间的母细胞上升。
• 在细胞输注前至少 4 周内，不得对 GVHD 进行全身性皮质类固醇治疗（≤ 5mg 泼尼松或等效剂量的全身性类固醇用于非 GVHD、非自身免疫适应症）。 使用全身性 GVHD 预防药物（如他克莫司或西罗莫司）的患者需要在细胞输注前至少 4 周停用这些药物。
• 没有其他全身性药物/治疗（例如 ECP) 在细胞输注前至少 4 周进行 GVHD。
• 患者或法定监护人的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

• NK 细胞输注后 2 周内器官功能正常，定义如下：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特或疾病相关溶血除外，然后 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 血清肌酐≤2.0mg/dL
  • O2 饱和度：室内空气≥90%
  • LVEF >40%。 如果从移植前 ECHO 开始没有临床证据表明心血管功能发生变化，则无需重复。 否则，需要在 NK 细胞输注后 2 周内重复 ECHO。
• 仅对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验。
• CIML NK 细胞和 IL-2 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及最后一次 IL-2 剂量给药后 4 个月采取充分的避孕措施。

排除标准：

• 涉及免疫特权部位的髓外复发（例如 中枢神经系统、睾丸、眼睛）。 其他髓外复发部位（例如 白血病皮肤，粒细胞肉瘤）是可以接受的。
• 在细胞输注前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）或免疫治疗前 8 周内接受过研究药物的参与者，或因 4 周前或标准给药药物而未从不良事件中恢复的参与者超过 14 天前进行的化疗。 研究 PI 批准允许在细胞输注前 4 周内使用羟基脲、低甲基化剂、低剂量阿糖胞苷或维奈托克来控制计数，但需要在 NK 细胞输注前使用氟达拉滨和环磷酰胺前 1 天停止使用（前提是不存在归因于这些药物的正在进行的 AEs，这些 AEs 在研究者看来会阻止淋巴细胞清除的开始）。 使用 FLT-3、IDH1 和 IDH2 抑制剂的标准护理患者可以继续接受这种治疗。 BCRABL 抑制剂或 bcl-2 抑制剂治疗必须在 NK 细胞输注前 2 周停止，并可在 DLT 期结束后恢复。
• 在 CIML NK 输注后 8 周内有过供体淋巴细胞输注 (DLI) 史。 在此时间段之前给予且未导致任何需要全身治疗的 GVHD 的 DLI 不是排除标准。
• 既往有严重（3 级或 4 级）急性 GVHD 病史，或需要全身治疗的持续活动性 GVHD。
• 实体器官移植受者。 在儿科队列中允许先前的同种异体 HLA 匹配或不匹配的干细胞移植。 成人队列中允许进行先前 HLA 匹配的相关供体或 HLA 匹配的无关供体干细胞移植。
• 归因于与 IL-2 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 自身免疫性疾病：患有炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）病史的患者以及有症状性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮）病史的患者均被排除在本研究之外、自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿病]）和被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如 格林-巴利综合征和重症肌无力）。 桥本氏甲状腺炎患者有资格继续研究。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 在 NK 细胞输注前出现严重疾病的患者将禁忌氟达拉滨和环磷酰胺调理。 从此类疾病中康复的患者可能仍然符合条件，但这必须与研究 PI 一起审查。 根据恢复的时间，可能需要重复进行骨髓检查。 如果不能在计划的第 0 天的 48 小时内进行 NK 细胞输注，则排除在计划的 NK 细胞输注当天病情危重的患者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 CIML NK 细胞和 IL-2 的致畸风险未知，并且 Flu/Cy 化疗方案可能导致致畸或流产。 由于使用 CIML NK 细胞和 IL-2 治疗母亲后，哺乳婴儿继发不良事件的风险未知但潜在，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV 阳性参与者不符合资格，因为本研究中使用的抗逆转录病毒药物可能存在药代动力学相互作用。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 患有活动性不受控制的乙型或丙型肝炎、HIV 或 HTLV-1 的个体不符合资格，因为他们在 HSCT 后处于致死性治疗相关肝毒性的高风险中。
• 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 1. 其他恶性肿瘤病史且疾病完全缓解至少 2 年； 2. 过去2年内诊断和治疗过：非转移性黑色素瘤、手术切除（不需要全身化疗）皮肤鳞状细胞癌和不需要全身化疗的非转移性前列腺癌。