A CIML NK sejtinfúzió első fázisú vizsgálata a mieloid betegség visszaesésére hematopoietikus sejttranszplantáció után

Bevételi kritériumok:

• Az AML, MDS (beleértve a JMML-t) vagy MPN (CMML, myelofibrosis vagy MDS/MPN) relapszusa vagy transzplantáció utáni perzisztenciája. A betegség relapszusa vagy perzisztenciája bármely mérhető betegség morfológiával, áramlási citometriával, validált tesztekkel a minimális reziduális betegségre vagy a betegséget meghatározó csontvelői mutációkra, vagy nem immunrendszerű, privilegizált extramedulláris helyekre.
• A betegség fennmaradása a tervezett NK-sejt-infúziót megelőző 4 héten belül és az immunszuppresszió befejezése után legalább 2 hétig, mindaddig, amíg az őssejt-transzplantáció után több mint 2 hónapig tart felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Ha 2 héttel az immunszuppressziós fokozatos kezelés befejezése után még 2 hónapon belül van a legutóbbi őssejt-transzplantáció, akkor a Fludarabine/Cyclophosphamiddal végzett kemoterápiát legkorábban a transzplantáció után 2 hónappal kell elkezdeni. Felnőtteknél a betegség fennmaradása a második transzplantáció után is megengedett mindaddig, amíg a legutóbbi transzplantáció haploidentikus vagy HLA-egyeztetett őssejt-transzplantáció volt. A gyermekgyógyászati ​​kohorszban a betegség fennmaradása vagy kiújulása a második transzplantáció után megengedett mindaddig, amíg a legutóbbi transzplantáció haploidentikus vagy megfelelő rokon donor SCT volt.
• Rendelkezésre álló eredeti donor (ugyanaz a donor, mint a legutóbbi haploidentikus vagy HLA-egyeztetett őssejt-transzplantációhoz felnőtteknél, vagy a legutóbbi megfelelő rokon donor vagy rokon haploidentikus donor gyermekgyógyászatban), amely hajlandó és alkalmas a nem mobilizált gyűjtésre.
• Életkor ≥1 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2. A gyermekkorú betegek esetében ez a Lansky (16 év alatti betegek) vagy Karnofsky (≥16 év) teljesítménystátusznak felel meg ≥50.
• T-sejt-kimérizmus ≥20% donor eredetű a sejtinfúziót megelőző 4 héten belül.
• A sejtinfúziót megelőző 4 héten belül ≤80%-os csontvelő érintettségben szenvedő beteg. Az olyan gyógyszerek, mint a hidroxi-karbamid, decitabin vagy citarabin, szabályozhatják a növekvő blastokat a vizsgálatba való felvétel és a sejtinfúzió között.
• Nincs szisztémás kortikoszteroid terápia GVHD esetén (≤ 5 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózis szisztémás szteroid nem GVHD esetén, nem autoimmun indikációk esetén) legalább 4 héttel a sejtinfúzió előtt. Azoknak a betegeknek, akik szisztémás GVHD-profilaxist kapnak, mint például a takrolimusz vagy a szirolimusz, a sejtinfúzió előtt legalább 4 hétig nem kell szedniük ezeket a gyógyszereket.
• Nincs más szisztémás gyógyszer/kezelés (pl. ECP) GVHD esetén legalább 4 hétig a sejtinfúzió előtt.
• A beteg vagy törvényes gyám megértése és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

• Megfelelő szervműködés az NK sejt infúziót követő 2 héten belül, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin: ≤1,5 ​​x a normál intézményi felső határ (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, majd < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • Szérum kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • O2 telítettség: ≥90% szobalevegőn
  • LVEF >40%. Ha nincs klinikai bizonyíték a szív- és érrendszeri funkció változására a transzplantáció előtti ECHO időponthoz képest, akkor nem szükséges megismételni. Ellenkező esetben az ECHO-t meg kell ismételni az NK-sejt-infúziót követő 2 héten belül.
• Negatív terhességi teszt csak fogamzóképes nők számára.
• A CIML NK-sejtek és az IL-2 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint 4 hónappal az utolsó IL-2 adag beadása után.

Kizárási kritériumok:

• Extramedulláris relapszus, amely immunrendszerileg védett helyeket érint (pl. központi idegrendszer, herék, szemek). Az extramedulláris relapszus egyéb helyei (pl. leukémia cutis, granulocitás szarkóma) elfogadhatók.
• Azok a résztvevők, akiknél a sejtinfúziót megelőző 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hétig) vagy immunterápiát kaptak a sejtinfúziót megelőző 4 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél korábban vagy a szokásos módon beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből több mint 14 napja alkalmazott kemoterápia. Hidroxi-karbamid, hipometilező szerek, alacsony dózisú citarabin vagy venetoklax alkalmazása a sejtszám ellenőrzésére a sejtinfúziót megelőző 4 héten belül megengedett a vizsgálati PI jóváhagyásával, de ezt le kell állítani 1 nappal a fludarabin és a ciklofoszfamid NK-sejt-infúziót megelőzően. feltéve, hogy nincsenek olyan folyamatban lévő mellékhatások, amelyek ezeknek a szereknek tulajdoníthatók, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárnák a limfodepléció megindulását). Az FLT-3, IDH1 és IDH2 inhibitorokkal szokásos ellátásban részesülő betegek továbbra is folytathatják ezt a kezelést. A BCRABL-gátlókkal vagy bcl-2-inhibitorokkal végzett terápiát 2 héttel az NK-sejt-infúzió előtt le kell állítani, és a DLT-periódus lejárta után folytatható.
• Donor Lymphocyte Infúzió (DLI) anamnézisében a CIML NK infúziót követő 8 héten belül. Az ezen időszak előtt adott DLI, amely nem eredményezett szisztémás kezelést igénylő GVHD-t, nem kizáró feltétel.
• Korábbi súlyos (3. vagy 4. fokozatú) akut GVHD vagy folyamatban lévő aktív GVHD, amely szisztémás kezelést igényel.
• Szilárd szervátültetett recipiens. Korábbi allogén HLA-egyeztetett vagy nem megfelelő őssejt-transzplantáció megengedett a gyermekgyógyászati ​​kohorszban. Korábbi HLA-egyeztetett rokon donor vagy HLA-egyeztetett nem rokon donor őssejt-transzplantáció megengedett a felnőtt kohorszban.
• Allergiás reakciók, amelyek az IL-2-vel vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Autoimmun betegség: Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, kizárták a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus) szerepelt. , autoimmun vasculitis [pl. Wegener-granulomatosis]) és az autoimmun eredetű motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és Myasthenia Gravis). A Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegek tanulmányozásra jogosultak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Olyan betegek, akiknél az NK-sejt-infúziót megelőzően olyan kritikus betegség alakul ki, amely ellenjavallt a fludarabin és a ciklofoszfamid kondicionálása. Az ilyen betegségből felépülő betegek továbbra is jogosultak lehetnek, de ezt felül kell vizsgálni a vizsgálati PI-vel. A gyógyulás időpontjától függően ismételt csontvelő-vizsgálatra lehet szükség. Azok a betegek, akik az NK-sejt-infúzió tervezett napján súlyosan megbetegszenek, kizárásra kerülnek, ha az NK-sejt-infúziót a tervezett 0. naptól számított 48 órán belül nem lehet beadni.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CIML NK-sejtek és az IL-2 ismeretlen teratogén kockázata, valamint az Flu/Cy kemoterápia teratogén vagy abortuszt okozó hatása miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CIML NK sejtekkel és IL-2-vel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik.
• A HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a vizsgálatban alkalmazott antiretrovirális szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Az aktív, nem kontrollált hepatitis B vagy C, HIV vagy HTLV-1 fertőzöttek nem jogosultak a kezelésre, mivel HSCT után nagy a kockázata a halálos, kezeléssel összefüggő hepatotoxicitásnak.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve az alábbi körülményeket: 1. Egyéb rosszindulatú daganat a kórelőzményében, és legalább 2 éve a betegség teljes remissziója volt; 2. Az elmúlt 2 évben diagnosztizált és kezelt: nem metasztatikus melanoma, műtéti úton eltávolított (szisztémás kemoterápiát nem igénylő) bőrlaphámrák és nem áttétes prosztatarák, amely nem igényel szisztémás kemoterápiát.