Et fase 1-forsøg med CIML NK-celleinfusion for tilbagefald af myeloid sygdom efter hæmatopoietisk celletransplantation

Inklusionskriterier:

• Tilbagefald eller persistens efter transplantation af AML, MDS (inklusive JMML) eller MPN (CMML, myelofibrose eller MDS/MPN). Sygdomstilbagefald eller persistens vil blive defineret som enhver målbar sygdom ved morfologi, flowcytometri, validerede tests for minimal resterende sygdom eller sygdomsdefinerende mutationer i knoglemarven eller ikke-immune privilegerede ekstramedullære steder
• Vedvarende sygdom inden for 4 uger før planlagt NK-celle-infusion og mindst 2 uger efter afslutning af immunsuppressionsaftrapning, så længe det er > 2 måneder efter stamcelletransplantation for både voksne og pædiatriske patienter. Hvis 2 uger efter afslutningen af ​​immunsuppressionen stadig er inden for 2 måneder efter den seneste stamcelletransplantation, så skal kemoterapi med Fludarabin/Cyclophosphamid tidligst starte mindst 2 måneder efter transplantationen. For voksne er sygdomspersistens efter en anden transplantation tilladt, så længe den seneste transplantation var en haploidentisk eller HLA-matchet stamcelletransplantation. I den pædiatriske kohorte er sygdomspersistens eller tilbagefald efter en anden transplantation tilladt, så længe den seneste transplantation var en haploidentisk eller matchet relateret donor SCT.
• Tilgængelig original donor (samme donor som brugt til den seneste haploidentiske eller HLA-matchede stamcelletransplantation for voksne, eller for den seneste matchede relaterede donor eller relateret haploidentisk donor til pædiatri), der er villig og kvalificeret til ikke-mobiliseret indsamling.
• Alder ≥1 år.
• ECOG ydeevne status ≤2. For patienter i den pædiatriske kohorte svarer dette til en Lansky (patienter <16 år) eller Karnofsky (≥16 år) præstationsstatus på ≥50.
• T-cellekimærisme ≥20 % donorafledt inden for de 4 uger før celleinfusion.
• Patient med ≤80 % knoglemarvsinvolvering inden for 4 uger før celleinfusion. Medicin som hydroxyurinstof, decitabin eller cytarabin får lov til at kontrollere stigende blaster mellem undersøgelsesindskrivning og celleinfusion.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling for GVHD (≤ 5 mg prednison eller tilsvarende dosis af systemiske steroider til ikke-GVHD, ikke-autoimmune indikationer er tilladt) i mindst 4 uger før celleinfusion. Patienter på systemisk GVHD-profylaksemedicin såsom tacrolimus eller sirolimus skal have fri for disse lægemidler i mindst 4 uger før celleinfusion.
• Ingen anden systemisk medicin/behandling (f.eks. ECP) for GVHD i mindst 4 uger før celleinfusion.
• Patientens eller værgens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 2 uger efter NK-celleinfusion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL
  • O2-mætning: ≥90% på rumluft
  • LVEF >40%. Hvis der ikke er klinisk tegn på en ændring i kardiovaskulær funktion fra tidspunktet for ECHO før transplantation, er det ikke nødvendigt at gentage det. Ellers skal en EKHO gentages inden for 2 uger efter NK-celleinfusion.
• Negativ graviditetstest kun for kvinder i den fødedygtige alder.
• Virkningerne af CIML NK-celler og IL-2 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter den sidste IL-2-dosisadministration.

Ekskluderingskriterier:

• Ekstramedullært tilbagefald, der involverer immunprivilegerede steder (f.eks. CNS, testikler, øjne). Andre steder med ekstramedullært tilbagefald (f.eks. leukæmi cutis, granulocytisk sarkom) er acceptable.
• Deltagere, der har haft forsøgsmidler inden for 4 uger før celleinfusion (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inden for 8 uger før, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger før eller standard kemoterapi administreret for mere end 14 dage siden. Brug af hydroxyurinstof, hypomethylerende midler, lavdosis cytarabin eller venetoclax til at kontrollere tællinger inden for 4 uger før celleinfusion er tilladt med studiets PI-godkendelse, men det skal stoppes 1 dag før administration af Fludarabin og Cyclophosphamid forud for NK-celleinfusionen ( forudsat at der ikke er nogen igangværende AE'er tilskrevet disse midler, som ville udelukke starten af ​​lymfodepletion efter investigators opfattelse). Patienter på standardbehandling FLT-3-, IDH1- og IDH2-hæmmere kan blive på denne behandling. Behandling med BCRABL-hæmmere eller bcl-2-hæmmere skal stoppes 2 uger før NK-celle-infusion og kan genoptages efter afslutningen af ​​DLT-perioden.
• Tidligere donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 8 uger efter CIML NK-infusion. DLI, der blev givet før dette tidsrum, og som ikke resulterede i, at nogen GVHD krævede systemisk behandling, er ikke et udelukkelseskriterium.
• Tidligere svær (grad 3 eller 4) akut GVHD eller igangværende aktiv GVHD, der kræver systemisk behandling.
• Solid organtransplantationsmodtager. Tidligere allogen HLA-matchet eller mismatchet stamcelletransplantation er tilladt i den pædiatriske kohorte. Tidligere HLA-matchet relateret donor eller HLA-matchet ikke-beslægtet donorstamcelletransplantation er tilladt i den voksne kohorte.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IL-2 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatosis]) og motorisk neuropati betragtet som af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis). Patienter med Hashimotos thyroiditis er berettiget til at gå på undersøgelse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter, der udvikler en kritisk sygdom før NK-celleinfusion, som ville kontraindicere administration af Fludarabin og Cyclophosphamid Conditioning. Patienter, der kommer sig fra en sådan sygdom, kan stadig være berettigede, men dette skal gennemgås med undersøgelsens PI. En gentagen knoglemarvsundersøgelse kan være påkrævet afhængigt af tidspunktet for genopretning. Patienter, der bliver kritisk syge på den planlagte dag for NK-celle-infusion, udelukkes, hvis NK-celle-infusionen ikke kan gives inden for 48 timer efter den planlagte dag 0.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af den ukendte teratogene risiko for CIML NK-celler og IL-2 og med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved Flu/Cy-kemoterapiregime. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CIML NK-celler og IL-2, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
• HIV-positive deltagere er ikke berettigede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med anti-retrovirale midler anvendt i denne undersøgelse. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrolleret hepatitis B eller C, HIV eller HTLV-1 er ikke kvalificerede, da de har høj risiko for dødelig behandlingsrelateret hepatotoksicitet efter HSCT.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er udelukket, bortset fra følgende omstændigheder: 1. Anamnese med anden malignitet og har haft fuldstændig remission af sygdommen i mindst 2 år; 2. Diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 2 år for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekeret (ikke behov for systemisk kemoterapi) pladecellekarcinom i hud og ikke-metastatisk prostatacancer, der ikke har behov for systemisk kemoterapi.