En fase 1-forsøk med CIML NK-celleinfusjon for tilbakefall av myeloide sykdommer etter hematopoetisk celletransplantasjon

Inklusjonskriterier:

• Tilbakefall eller persistens etter transplantasjon av AML, MDS (inkludert JMML) eller MPN (CMML, myelofibrose eller MDS/MPN). Sykdoms tilbakefall eller persistens vil bli definert som enhver målbar sykdom ved morfologi, flow-cytometri, validerte tester for minimal gjenværende sykdom eller sykdomsdefinerende mutasjoner i benmargen, eller ikke-immune privilegerte ekstramedullære steder
• Vedvarende sykdom innen 4 uker før planlagt NK-celleinfusjon og minst 2 uker etter fullført nedtrapping av immunsuppresjon så lenge det er > 2 måneder etter stamcelletransplantasjon for både voksne og pediatriske pasienter. Hvis 2 uker etter fullført immunsuppresjonsavtrapping fortsatt er innen 2 måneder etter den siste stamcelletransplantasjonen, må kjemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid ikke starte tidligere enn minst 2 måneder etter transplantasjonen. For voksne er sykdomspersistens etter en andre transplantasjon tillatt så lenge den siste transplantasjonen var en haploidentisk eller HLA-matchet stamcelletransplantasjon. I den pediatriske kohorten er sykdomspersistens eller tilbakefall etter en andre transplantasjon tillatt så lenge den siste transplantasjonen var en haploidentisk eller matchet relatert donor SCT.
• Tilgjengelig original donor (samme donor som brukes for den siste haploidentiske eller HLA-matchede stamcelletransplantasjonen for voksne, eller for den siste matchede relaterte donoren eller relaterte haploidentiske donor for pediatri) som er villig og kvalifisert for ikke-mobilisert innsamling.
• Alder ≥1 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2. For For pasienter i den pediatriske kohorten tilsvarer dette en Lansky (pasienter <16 år) eller Karnofsky (≥16 år) prestasjonsstatus på ≥50.
• T-celle-kimerisme ≥20 % donor-avledet innen 4 uker før celleinfusjon.
• Pasient med ≤80 % benmarginvolvering innen 4 uker før celleinfusjon. Medisiner som hydroksyurea, decitabin eller cytarabin har lov til å kontrollere stigende eksplosjoner mellom studieregistrering og celleinfusjon.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling for GVHD (≤ 5 mg prednison eller tilsvarende dose systemiske steroider for ikke-GVHD, ikke-autoimmune indikasjoner er tillatt) i minst 4 uker før celleinfusjon. Pasienter på systemiske GVHD-profylaksemedisiner som takrolimus eller sirolimus må være av med disse medisinene i minst 4 uker før celleinfusjon.
• Ingen andre systemiske medisiner/behandlinger (f.eks. ECP) for GVHD i minst 4 uker før celleinfusjon.
• Pasientens eller den juridiske foresattes evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 2 uker etter NK-celleinfusjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL
  • O2-metning: ≥90 % på romluft
  • LVEF >40 %. Hvis det ikke er kliniske bevis på endring i kardiovaskulær funksjon fra tidspunktet for ECHO før transplantasjon, er det ikke nødvendig å gjenta det. Ellers må en EKHO gjentas innen 2 uker etter NK-celleinfusjon.
• Negativ graviditetstest kun for kvinner i fertil alder.
• Effekten av CIML NK-celler og IL-2 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter siste IL-2-doseadministrering.

Ekskluderingskriterier:

• Ekstramedullært tilbakefall som involverer immunprivilegerte steder (f.eks. CNS, testikler, øyne). Andre steder med ekstramedullært tilbakefall (f.eks. leukemi cutis, granulocytisk sarkom) er akseptable.
• Deltakere som har hatt undersøkelsesmidler innen 4 uker før celleinfusjon (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi innen 8 uker før, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker før eller standard kjemoterapi gitt for mer enn 14 dager siden. Bruk av hydroksyurea, hypometylerende midler, lavdose cytarabin eller venetoclax for å kontrollere tellinger innen 4 uker før celleinfusjon er tillatt med studiens PI-godkjenning, men må stoppes 1 dag før administrering av Fludarabin og Cyklofosfamid før NK-celleinfusjonen ( forutsatt at det ikke er noen pågående bivirkninger tilskrevet disse midlene som ville utelukke start av lymfodeplesjon etter etterforskerens syn). Pasienter på standardbehandling FLT-3-, IDH1- og IDH2-hemmere kan fortsette med denne behandlingen. Behandling med BCRABL-hemmere eller bcl-2-hemmere må stoppes 2 uker før NK-celleinfusjon og kan gjenopptas etter slutten av DLT-perioden.
• Tidligere historie med donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 8 uker etter CIML NK-infusjon. DLI som ble gitt før denne tidsperioden og som ikke resulterte i at noen GVHD krever systemisk behandling, er ikke et eksklusjonskriterium.
• Tidligere alvorlig (grad 3 eller 4) akutt GVHD, eller pågående aktiv GVHD som krever systemisk behandling.
• Solid organtransplantert mottaker. Tidligere allogen HLA-matchet eller mismatchet stamcelletransplantasjon er tillatt i den pediatriske kohorten. Tidligere HLA-matchet relatert donor eller HLA-matchet urelatert donorstamcelletransplantasjon er tillatt i voksenkohorten.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IL-2 eller andre midler brukt i studien.
• Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]) og motorisk nevropati ansett av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis). Pasienter med Hashimotos tyreoiditt er kvalifisert til å studere.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter som utvikler en kritisk sykdom før NK-celleinfusjon som vil kontraindisere administrering av Fludarabin og cyklofosfamidbehandling. Pasienter som blir friske fra en slik sykdom kan fortsatt være kvalifisert, men dette må gjennomgås med studiens PI. En gjentatt benmargsundersøkelse kan være nødvendig avhengig av tidspunktet for utvinning. Pasienter som blir kritisk syke på planlagt dag med NK-celle-infusjon ekskluderes dersom NK-celle-infusjon ikke kan gis innen 48 timer etter planlagt dag 0.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av den ukjente teratogene risikoen for CIML NK-celler og IL-2 og med potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter ved Flu/Cy-kjemoterapiregime. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med CIML NK-celler og IL-2, bør amming avbrytes dersom mor behandles i denne studien.
• HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med antiretrovirale midler brukt i denne studien. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrollert hepatitt B eller C, HIV eller HTLV-1 er ikke kvalifisert ettersom de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet etter HSCT.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: 1. Historie med annen malignitet og har hatt fullstendig sykdomsremisjon i minst 2 år; 2. Diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 2 årene for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekert (trenger ikke systemisk kjemoterapi) plateepitelkarsinom i hud og ikke-metastatisk prostatakreft som ikke trenger systemisk kjemoterapi.