Zkouška fáze 1 infuze CIML NK buněk pro relaps myeloidního onemocnění po transplantaci krvetvorných buněk

Kritéria pro zařazení:

• Relaps nebo potransplantační přetrvávání AML, MDS (včetně JMML) nebo MPN (CMML, myelofibróza nebo MDS/MPN). Recidiva nebo přetrvávání onemocnění bude definováno jako jakékoli měřitelné onemocnění morfologií, průtokovou cytometrií, validovanými testy na minimální reziduální onemocnění nebo mutace definující onemocnění v kostní dřeni nebo neimunitně privilegovaná extramedulární místa
• Přetrvávání onemocnění během 4 týdnů před plánovanou infuzí NK buněk a alespoň 2 týdny po dokončení snižování suprese imunity, pokud je > 2 měsíce po transplantaci kmenových buněk u dospělých i dětských pacientů. Pokud jsou 2 týdny po dokončení poklesu imunitní suprese stále do 2 měsíců od poslední transplantace kmenových buněk, pak by chemoterapie fludarabinem/cyklofosfamidem nemusela začít dříve než alespoň 2 měsíce po transplantaci. U dospělých je přetrvávání onemocnění po druhé transplantaci povoleno, pokud poslední transplantací byla haploidentická nebo HLA odpovídající transplantace kmenových buněk. V pediatrické kohortě je povoleno přetrvávání onemocnění nebo recidiva po druhé transplantaci, pokud poslední transplantací byla haploidentická nebo příbuzná SCT dárce.
• Dostupný původní dárce (stejný dárce, jaký byl použit pro nejnovější haploidentickou nebo HLA odpovídající transplantaci kmenových buněk pro dospělé, nebo pro nejnovějšího příbuzného příbuzného dárce nebo příbuzného haploidentického dárce pro pediatrii), který je ochotný a způsobilý pro nemobilizovaný odběr.
• Věk ≥1 rok.
• Stav výkonu ECOG ≤2. Pro U pacientů v pediatrické kohortě to odpovídá Lansky (pacienti <16 let) nebo Karnofsky (≥16 let) výkonnostnímu stavu ≥50.
• Chimérismus T buněk ≥ 20 % od dárce během 4 týdnů před infuzí buněk.
• Pacient s ≤ 80 % postižením kostní dřeně během 4 týdnů před infuzí buněk. Mezi zařazením do studie a infuzí buněk jsou povoleny léky jako hydroxymočovina, decitabin nebo cytarabin ke kontrole rostoucích blastů.
• Žádná systémová terapie kortikosteroidy pro GVHD (≤ 5 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka systémových steroidů pro non-GVHD, neautoimunitní indikace nejsou povoleny) po dobu nejméně 4 týdnů před infuzí buněk. Pacienti na systémové profylaxi GVHD, jako je takrolimus nebo sirolimus, musí tyto léky vysadit alespoň 4 týdny před infuzí buněk.
• Žádné jiné systémové léky/léčby (např. ECP) pro GVHD alespoň 4 týdny před infuzí buněk.
• Schopnost pacienta nebo zákonného zástupce porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Přiměřená funkce orgánů během 2 týdnů po infuzi NK buněk, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Nasycení O2: ≥90 % na vzduchu v místnosti
  • LVEF >40 %. Pokud není klinicky prokázána změna kardiovaskulární funkce z doby předtransplantačního ECHO, pak není třeba ji opakovat. V opačném případě bude nutné zopakovat ECHO do 2 týdnů po infuzi NK buněk.
• Negativní těhotenský test pouze pro ženy ve fertilním věku.
• Účinky CIML NK buněk a IL-2 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po podání poslední dávky IL-2.

Kritéria vyloučení:

• Extramedulární relaps zahrnující imunoprivilegovaná místa (např. CNS, varlata, oči). Jiná místa extramedulárního relapsu (např. leukemia cutis, granulocytární sarkom) jsou přijatelné.
• Účastníci, kteří měli zkoumané látky během 4 týdnů před infuzí buněk (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo imunoterapii během 8 týdnů před, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podávanými více než 4 týdny před nebo standardně chemoterapie podaná před více než 14 dny. Použití hydroxymočoviny, hypomethylačních činidel, nízkých dávek cytarabinu nebo venetoklaxu ke kontrole počtu během 4 týdnů před infuzí buněk je povoleno se souhlasem studie PI, ale musí být zastaveno 1 den před podáním fludarabinu a cyklofosfamidu před infuzí NK buněk ( za předpokladu, že neexistují žádné probíhající nežádoucí účinky připisované těmto činidlům, které by podle názoru zkoušejícího bránily zahájení lymfodeplece). Pacienti se standardní léčbou inhibitory FLT-3, IDH1 a IDH2 mohou na této léčbě zůstat. Terapie inhibitory BCRABL nebo inhibitory bcl-2 musí být ukončena 2 týdny před infuzí NK buněk a může být obnovena po skončení období DLT.
• Předchozí anamnéza infuze dárcovských lymfocytů (DLI) během 8 týdnů po infuzi CIML NK. DLI, která byla podána před tímto časovým obdobím a která nevedla k žádné GVHD vyžadující systémovou léčbu, není vylučovacím kritériem.
• Závažná (3. nebo 4. stupeň) akutní GVHD v anamnéze nebo probíhající aktivní GVHD vyžadující systémovou léčbu.
• Příjemce transplantátu pevného orgánu. V pediatrické kohortě je povolena předchozí alogenní HLA shodná nebo neshodná transplantace kmenových buněk. Předchozí HLA shodný příbuzný dárce nebo HLA shodný nepříbuzný dárcovský kmenový transplantát kmenových buněk je povolen v kohortě dospělých.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IL-2 nebo jiné látky použité ve studii.
• Autoimunitní onemocnění: Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a Myasthenia Gravis). Pacienti s Hashimotovou tyreoiditidou jsou způsobilí ke studiu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti, u kterých se před infuzí NK buněk rozvine kritické onemocnění, které by kontraindikovalo podávání fludarabinu a cyklofosfamidu. Pacienti, kteří se z takové nemoci zotaví, mohou být stále vhodní, ale musí to být přezkoumáno s PI studie. V závislosti na načasování zotavení může být vyžadováno opakované vyšetření kostní dřeně. Pacienti, kteří kriticky onemocní v plánovaný den infuze NK buněk, jsou vyloučeni, pokud infuzi NK buněk nelze podat do 48 hodin od plánovaného dne 0.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu neznámého teratogenního rizika CIML NK buněk a IL-2 a s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků při režimu chemoterapie Flu/Cy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CIML NK buňkami a IL-2, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s antiretrovirovými látkami použitými v této studii. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Jedinci s aktivní nekontrolovanou hepatitidou B nebo C, HIV nebo HTLV-1 nejsou způsobilí, protože jsou po HSCT vystaveni vysokému riziku letální hepatotoxicity související s léčbou.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: 1. Anamnéza jiné malignity a měli úplnou remisi onemocnění po dobu alespoň 2 let; 2. Diagnostikováno a léčeno během posledních 2 let pro: nemetastazující melanom, chirurgicky resekovaný (nevyžadující systémovou chemoterapii), spinocelulární karcinom kůže a nemetastazující karcinom prostaty nevyžadující systémovou chemoterapii.