En fas 1-studie av CIML NK-cellinfusion för återfall av myeloid sjukdom efter hematopoetisk celltransplantation

Inklusionskriterier:

• Återfall eller persistens efter transplantation av AML, MDS (inklusive JMML) eller MPN (CMML, myelofibros eller MDS/MPN). Sjukdomsåterfall eller persistens kommer att definieras som varje mätbar sjukdom genom morfologi, flödescytometri, validerade tester för minimal kvarvarande sjukdom eller sjukdomsdefinierande mutationer i benmärgen, eller icke-immuna privilegierade extramedullära platser
• Ihållande sjukdom inom 4 veckor före planerad NK-cellinfusion och minst 2 veckor efter avslutad immunsuppressionsnedtrappning så länge det är > 2 månader efter stamcellstransplantation för både vuxna och pediatriska patienter. Om 2 veckor efter avslutad immunsuppression fortfarande är avsmalnande inom 2 månader efter den senaste stamcellstransplantationen, skulle kemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid behöva starta tidigast minst 2 månader efter transplantationen. För vuxna är sjukdomspersistens efter en andra transplantation tillåten så länge som den senaste transplantationen var en haploidentisk eller HLA-matchad stamcellstransplantation. I den pediatriska kohorten tillåts sjukdomsbeständighet eller återfall efter en andra transplantation så länge som den senaste transplantationen var en haploidentisk eller matchad släkt donator SCT.
• Tillgänglig originaldonator (samma donator som används för den senaste haploidentiska eller HLA-matchade stamcellstransplantationen för vuxna, eller för den senaste matchade relaterade donatorn eller relaterad haploidentisk donator för pediatrik) som är villig och kvalificerad för icke-mobiliserad insamling.
• Ålder ≥1 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2. För patienter i den pediatriska kohorten motsvarar detta en Lansky (patienter <16 år) eller Karnofsky (≥16 år) prestationsstatus på ≥50.
• T-cellchimerism ≥20 % givare härledd inom 4 veckor före cellinfusion.
• Patient med ≤80 % benmärgspåverkan inom 4 veckor före cellinfusion. Mediciner som hydroxiurea, decitabin eller cytarabin tillåts kontrollera stigande blaster mellan studieinskrivning och cellinfusion.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling för GVHD (≤ 5 mg prednison eller motsvarande dos av systemiska steroider för icke-GVHD, icke-autoimmuna indikationer är tillåtna) under minst 4 veckor före cellinfusion. Patienter på systemiska GVHD-profylaxmediciner såsom takrolimus eller sirolimus måste vara av med dessa läkemedel i minst 4 veckor före cellinfusion.
• Inga andra systemiska läkemedel/behandlingar (t.ex. ECP) för GVHD i minst 4 veckor före cellinfusion.
• Förmåga hos patienten eller vårdnadshavare att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Tillräcklig organfunktion inom 2 veckor efter NK-cellinfusion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL
  • O2-mättnad: ≥90 % på rumsluft
  • LVEF >40%. Om det inte finns några kliniska bevis på en förändring i kardiovaskulär funktion från tidpunkten för ECHO före transplantationen, finns det inget behov av att upprepa det. Annars måste en EKHO upprepas inom 2 veckor efter NK-cellinfusion.
• Negativt graviditetstest endast för kvinnor i fertil ålder.
• Effekterna av CIML NK-celler och IL-2 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter den senaste IL-2-dosen.

Exklusions kriterier:

• Extramedullärt återfall som involverar immunprivilegierade platser (t.ex. CNS, testiklar, ögon). Andra platser för extramedullärt återfall (t.ex. leukemi cutis, granulocytiskt sarkom) är acceptabla.
• Deltagare som har haft prövningsmedel inom 4 veckor före cellinfusion (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inom 8 veckor innan, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor före eller standard kemoterapi administrerad för mer än 14 dagar sedan. Användning av hydroxiurea, hypometyleringsmedel, lågdos cytarabin eller venetoclax för att kontrollera antalet inom 4 veckor före cellinfusion är tillåten med studiens PI-godkännande men skulle behöva stoppas 1 dag före administrering av Fludarabin och cyklofosfamid före NK-cellinfusionen ( förutsatt att det inte finns några pågående biverkningar som tillskrivs dessa medel som skulle utesluta början av lymfodpletion enligt utredarens uppfattning). Patienter på standardvårdshämmare FLT-3, IDH1 och IDH2 kan stanna på denna behandling. Behandling med BCRABL-hämmare eller bcl-2-hämmare måste avbrytas 2 veckor före NK-cellsinfusion och kan återupptas efter slutet av DLT-perioden.
• Tidigare anamnes på donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 8 veckor efter CIML NK-infusion. DLI som gavs före denna tidsperiod och som inte resulterade i att någon GVHD krävde systemisk behandling är inte ett uteslutningskriterium.
• Tidigare anamnes på allvarlig (grad 3 eller 4) akut GVHD, eller pågående aktiv GVHD som kräver systemisk behandling.
• Solid organtransplantationsmottagare. Tidigare allogen HLA-matchad eller felmatchad stamcellstransplantation är tillåten i den pediatriska kohorten. Tidigare HLA-matchad relaterad donator eller HLA-matchad obesläktad donatorstamcellstransplantation är tillåten i den vuxna kohorten.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IL-2 eller andra medel som används i studien.
• Autoimmun sjukdom: Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]) och motorisk neuropati anses vara av autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barre syndrom och myasthenia gravis). Patienter med Hashimotos tyreoidit är berättigade att gå på studier.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter som utvecklar en kritisk sjukdom före NK-cellinfusion som skulle kontraindicera administrering av Fludarabin och cyklofosfamidbehandling. Patienter som återhämtar sig från en sådan sjukdom kan fortfarande vara berättigade, men detta måste granskas med studiens PI. En upprepad benmärgsundersökning kan krävas beroende på tidpunkten för återhämtningen. Patienter som blir kritiskt sjuka på den planerade dagen för NK-cellsinfusion utesluts om NK-cellsinfusionen inte kan ges inom 48 timmar efter den planerade dag 0.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av den okända teratogena risken för CIML NK-celler och IL-2 och med potential för teratogena eller abortframkallande effekter av Flu/Cy-kemoterapiregimen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CIML NK-celler och IL-2, bör amningen avbrytas om modern behandlas i denna studie.
• HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med antiretrovirala medel som används i denna studie. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Individer med aktiv okontrollerad hepatit B eller C, HIV eller HTLV-1 är inte berättigade eftersom de löper hög risk för dödlig behandlingsrelaterad hepatotoxicitet efter HSCT.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: 1. Historik av annan malignitet och har haft fullständig remission av sjukdomen i minst 2 år; 2. Diagnostiserats och behandlats inom de senaste 2 åren för: icke-metastaserande melanom, kirurgiskt resekerat (behöver inte systemisk kemoterapi) skivepitelcancer i hud och icke-metastaserande prostatacancer som inte behöver systemisk kemoterapi.