Uno studio di fase 1 sull'infusione di cellule NK CIML per la ricaduta della malattia mieloide dopo il trapianto di cellule ematopoietiche

Criterio di inclusione:

• Recidiva o persistenza post-trapianto di AML, MDS (incluso JMML) o MPN (CMML, mielofibrosi o MDS/MPN). La recidiva o la persistenza della malattia saranno definite come qualsiasi malattia misurabile mediante morfologia, citometria a flusso, test convalidati per malattia residua minima o mutazioni che definiscono la malattia nel midollo osseo o siti extramidollari privilegiati non immuni
• Persistenza della malattia entro 4 settimane prima dell'infusione pianificata di cellule NK e almeno 2 settimane dopo il completamento della riduzione dell'immunosoppressione purché siano > 2 mesi dopo il trapianto di cellule staminali sia per i pazienti adulti che per quelli pediatrici. Se 2 settimane dopo il completamento della riduzione dell'immunosoppressione sono ancora entro 2 mesi dall'ultimo trapianto di cellule staminali, allora la chemioterapia con fludarabina/ciclofosfamide dovrebbe iniziare non prima di almeno 2 mesi dopo il trapianto. Per gli adulti, la persistenza della malattia dopo un secondo trapianto è consentita purché il trapianto più recente sia stato un trapianto di cellule staminali aploidentiche o HLA compatibili. Nella coorte pediatrica, è consentita la persistenza o la recidiva della malattia dopo un secondo trapianto, purché il trapianto più recente sia stato un SCT da donatore aploidentico o compatibile.
• Donatore originale disponibile (lo stesso donatore utilizzato per il più recente trapianto di cellule staminali aploidentiche o compatibili con HLA per adulti, o per il più recente donatore correlato compatibile o donatore aploidentico correlato per la pediatria) disposto e idoneo per la raccolta non mobilitata.
• Età ≥1 anni.
• Performance status ECOG ≤2. Per i pazienti nella coorte pediatrica, ciò corrisponde a un performance status Lansky (pazienti <16 anni) o Karnofsky (≥16 anni) di ≥50.
• Chimerismo delle cellule T ≥20% derivato da donatore nelle 4 settimane precedenti l'infusione cellulare.
• Pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ≤80% entro 4 settimane prima dell'infusione cellulare. Farmaci come l'idrossiurea, la decitabina o la citarabina possono controllare l'aumento delle esplosioni tra l'arruolamento nello studio e l'infusione cellulare.
• Nessuna terapia con corticosteroidi sistemici per GVHD (≤ 5 mg di prednisone o dose equivalente di steroidi sistemici per indicazioni non GVHD, non autoimmuni sono consentite) per almeno 4 settimane prima dell'infusione cellulare. I pazienti che assumono farmaci per la profilassi sistemica della GVHD come tacrolimus o sirolimus devono sospendere questi farmaci per almeno 4 settimane prima dell'infusione cellulare.
• Nessun altro farmaco/trattamento sistemico (ad es. ECP) per GVHD per almeno 4 settimane prima dell'infusione cellulare.
• Capacità di comprensione del paziente o del tutore legale e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Adeguata funzionalità dell'organo entro 2 settimane dall'infusione di cellule NK come definito di seguito:

  • Bilirubina totale: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • Creatinina sierica ≤2,0 mg/dL
  • Saturazione O2: ≥90% in aria ambiente
  • LVEF >40%. Se non ci sono prove cliniche di un cambiamento nella funzione cardiovascolare dal momento dell'ECHO pre-trapianto, non è necessario ripeterlo. In caso contrario, sarà necessario ripetere un ECHO entro 2 settimane dall'infusione di cellule NK.
• Test di gravidanza negativo solo per donne in età fertile.
• Gli effetti delle cellule CIML NK e dell'IL-2 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo l'ultima somministrazione della dose di IL-2.

Criteri di esclusione:

• Recidiva extramidollare che coinvolge siti immuno-privilegiati (ad es. SNC, testicoli, occhi). Altri siti di recidiva extramidollare (ad es. leucemia cutis, sarcoma granulocitico) sono accettabili.
• - Partecipanti che hanno ricevuto agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti l'infusione cellulare (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) o immunoterapia nelle 8 settimane precedenti, o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima o standard chemioterapia somministrata da più di 14 giorni. L'uso di idrossiurea, agenti ipometilanti, citarabina a basso dosaggio o venetoclax per controllare la conta entro 4 settimane prima dell'infusione cellulare è consentito con l'approvazione del PI dello studio, ma dovrebbe essere interrotto 1 giorno prima della somministrazione di fludarabina e ciclofosfamide prima dell'infusione di cellule NK ( a condizione che non vi siano eventi avversi in corso attribuiti a questi agenti che precluderebbero l'inizio della linfodeplezione secondo il parere dello sperimentatore). I pazienti con inibitori standard di cura FLT-3, IDH1 e IDH2 possono continuare questo trattamento. La terapia con inibitori BCRABL o inibitori bcl-2 deve essere interrotta 2 settimane prima dell'infusione di cellule NK e può essere ripresa dopo la fine del periodo DLT.
• Storia precedente di infusione di linfociti donatori (DLI) entro 8 settimane dall'infusione di CIML NK. La DLI che è stata somministrata prima di questo periodo di tempo e che non ha comportato alcuna GVHD che richiedesse un trattamento sistemico non è un criterio di esclusione.
• Storia precedente di GVHD acuta grave (grado 3 o 4) o GVHD attiva in corso che richiede un trattamento sistemico.
• Destinatario di trapianto di organo solido. Nella coorte pediatrica è consentito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali HLA compatibili o non corrispondenti. Nella coorte di adulti è consentito il precedente trapianto di cellule staminali da donatore HLA compatibile o non correlato da donatore HLA compatibile.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'IL-2 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [es. Granulomatosi di Wegener]) e neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis). I pazienti con tiroidite di Hashimoto possono andare a studiare.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti che sviluppano una malattia critica prima dell'infusione di cellule NK che controindica la somministrazione di condizionamento con fludarabina e ciclofosfamide. I pazienti che si riprendono da tale malattia possono ancora essere ammissibili, ma questo deve essere rivisto con il PI dello studio. Potrebbe essere necessario ripetere l'esame del midollo osseo a seconda dei tempi di recupero. I pazienti che si ammalano gravemente nel giorno pianificato dell'infusione di cellule NK sono esclusi se l'infusione di cellule NK non può essere somministrata entro 48 ore dal giorno 0 pianificato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del rischio teratogeno sconosciuto delle cellule CIML NK e IL-2 e con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi del regime chemioterapico Flu/Cy. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule NK CIML e IL-2, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio.
• I partecipanti HIV positivi non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti antiretrovirali utilizzati in questo studio. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Gli individui con epatite B o C non controllata attiva, HIV o HTLV-1 non sono ammissibili in quanto sono ad alto rischio di epatotossicità correlata al trattamento letale dopo l'HSCT.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze: 1. Storia di altro tumore maligno e remissione completa della malattia da almeno 2 anni; 2. Diagnosi e trattamento negli ultimi 2 anni per: melanoma non metastatico, carcinoma a cellule squamose della pelle asportato chirurgicamente (che non necessita di chemioterapia sistemica) e carcinoma prostatico non metastatico che non necessita di chemioterapia sistemica.