Vaiheen 1 koe CIML NK -soluinfuusiosta myeloiditaudin uusiutumisen varalta hematopoieettisten solujen siirron jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• AML:n, MDS:n (mukaan lukien JMML) tai MPN:n (CMML, myelofibroosi tai MDS/MPN) uusiutuminen tai siirroksen jälkeinen pysyvyys. Sairauden uusiutuminen tai pysyvyys määritellään mille tahansa mitattavissa olevaksi sairaudeksi morfologian, virtaussytometrian, validoitujen testien perusteella minimaalisen jäännössairauden tai sairauden määrittelevien mutaatioiden varalta luuytimessä tai ei-immuuni- etuoikeutetuilla ekstramedullaarisilla alueilla.
• Sairauden jatkuminen 4 viikkoa ennen suunniteltua NK-soluinfuusiota ja vähintään 2 viikkoa immuunisuppression päättymisen jälkeen, kunhan se on yli 2 kuukautta kantasolusiirron jälkeen sekä aikuisilla että lapsipotilailla. Jos 2 viikkoa immuunisuppression vähentämisen jälkeen on vielä 2 kuukauden sisällä viimeisimmästä kantasolusiirrosta, kemoterapia Fludarabine/Cyclophosphamide-valmisteella on aloitettava aikaisintaan 2 kuukautta siirron jälkeen. Aikuisilla taudin jatkuminen toisen siirron jälkeen on sallittua niin kauan kuin viimeisin siirto oli haploidenttinen tai HLA-yhteensopiva kantasolusiirto. Lasten kohortissa taudin jatkuminen tai uusiutuminen toisen siirron jälkeen on sallittua niin kauan, kun viimeisin siirto oli haploidenttinen tai vastaavan sukulaisen luovuttajan SCT.
• Saatavilla oleva alkuperäinen luovuttaja (sama luovuttaja, jota käytettiin viimeisimmässä haploidenttisessä tai HLA-yhteensopivassa kantasolusiirrossa aikuisille tai viimeisimmälle vastaavalle sukulaiselle luovuttajalle tai haploidenttiselle luovuttajalle lapsille), joka on halukas ja kelvollinen ei-mobilisoituun keräykseen.
• Ikä ≥1 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2. Lasten kohortin potilailla tämä vastaa Lanskyn (potilaat <16-vuotiaat) tai Karnofskyn (≥16-vuotiaat) suorituskykyä ≥50.
• T-solukimerismi ≥20 % luovuttajaperäistä soluinfuusiota edeltäneiden 4 viikon aikana.
• Potilas, jolla on ≤80 % luuytimen vaikutus 4 viikon aikana ennen soluinfuusiota. Hydroksiurean, desitabiinin tai sytarabiinin kaltaisten lääkkeiden sallitaan kontrolloida kohoavia blasteja tutkimukseen ilmoittautumisen ja soluinfuusion välillä.
• Ei systeemistä kortikosteroidihoitoa GVHD:n hoitoon (≤ 5 mg prednisonia tai vastaava annos systeemisiä steroideja ei-GVHD:n hoitoon, ei-autoimmuunikäyttöaiheet ovat sallittuja) vähintään 4 viikkoon ennen soluinfuusiota. Potilaiden, jotka käyttävät systeemisiä GVHD-profylaksialääkkeitä, kuten takrolimuusia tai sirolimuusia, on oltava poissa näistä lääkkeistä vähintään 4 viikkoa ennen soluinfuusiota.
• Ei muita systeemisiä lääkkeitä/hoitoja (esim. ECP) GVHD:lle vähintään 4 viikkoa ennen soluinfuusiota.
• Potilaan tai laillisen huoltajan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

• Riittävä elimen toiminta 2 viikon sisällä NK-soluinfuusion jälkeen, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai taudista johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl
  • O2-kyllästys: ≥90 % huoneilmasta
  • LVEF > 40 %. Jos sydän- ja verisuonitoiminnan muutoksesta ei ole kliinistä näyttöä ECHO-elinsiirtoa edeltäneestä ajasta, sitä ei tarvitse toistaa. Muussa tapauksessa ECHO on toistettava 2 viikon kuluessa NK-soluinfuusion jälkeen.
• Negatiivinen raskaustesti vain hedelmällisessä iässä oleville naisille.
• CIML NK -solujen ja IL-2:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta viimeisen IL-2-annoksen antamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Ekstramedullaarinen relapsi, johon liittyy immuunivasteisia kohtia (esim. Keskushermosto, kivekset, silmät). Muut ekstramedullaarisen relapsin kohdat (esim. leukemia cutis, granulosyyttinen sarkooma) ovat hyväksyttäviä.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet tutkimusaineita 4 viikon aikana ennen soluinfuusiota (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai immunoterapiaa 8 viikkoa ennen tai jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa ennen tai normaalisti annetuista aineista kemoterapiaa, joka on annettu yli 14 päivää sitten. Hydroksiurean, hypometyloivien aineiden, pieniannoksisen sytarabiinin tai venetoklaksin käyttö laskemien kontrolloimiseksi neljän viikon aikana ennen soluinfuusiota on sallittua tutkimus-PI:n hyväksynnällä, mutta se on lopetettava 1 päivä ennen fludarabiinin ja syklofosfamidin antoa ennen NK-soluinfuusiota ( edellyttäen, että näille aineille ei liity jatkuvia haittavaikutuksia, jotka estäisivät lymfodepletion alkamisen tutkijan mielestä). Potilaat, jotka saavat FLT-3-, IDH1- ja IDH2-estäjiä, voivat jatkaa tätä hoitoa. Hoito BCRABL-estäjillä tai bcl-2-estäjillä on lopetettava 2 viikkoa ennen NK-soluinfuusiota ja sitä voidaan jatkaa DLT-jakson päätyttyä.
• Aiempi luovuttajalymfosyytti-infuusio (DLI) 8 viikon sisällä CIML NK -infuusion jälkeen. DLI, joka annettiin ennen tätä ajanjaksoa ja joka ei johtanut systeemistä hoitoa vaativaan GVHD:hen, ei ole poissulkemiskriteeri.
• Aiempi vakava (asteen 3 tai 4) akuutti GVHD tai meneillään oleva aktiivinen GVHD, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Kiinteän elinsiirron saaja. Aiempi allogeeninen HLA-sovitettu tai yhteensopimaton kantasolusiirto on sallittu lasten kohortissa. Aikaisempi HLA-yhteensopiva sukulainen luovuttaja tai HLA-yhteensopimaton luovuttajan kantasolusiirto on sallittu aikuisten kohortissa.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin IL-2 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus) , autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]) ja motorinen neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis). Hashimoton kilpirauhastulehdusta sairastavat potilaat voivat osallistua tutkimukseen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilaat, joille kehittyy kriittinen sairaus ennen NK-soluinfuusiota, joka olisi vasta-aiheinen fludarabiinin ja syklofosfamidin hoitoon. Potilaat, jotka toipuvat tällaisesta sairaudesta, voivat silti olla kelvollisia, mutta tämä on tarkistettava tutkimuksen PI:n kanssa. Toipumisajankohdasta riippuen luuydintutkimus saattaa olla tarpeen. Potilaat, jotka sairastuvat kriittisesti suunniteltuna NK-soluinfuusiopäivänä, suljetaan pois, jos NK-soluinfuusiota ei voida antaa 48 tunnin sisällä suunnitellusta päivästä 0.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CIML NK -solujen ja IL-2:n teratogeeninen riski on tuntematon ja koska Flu/Cy-kemoterapia voi aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CIML NK-soluilla ja IL-2:lla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• HIV-positiiviset osallistujat eivät ole kelvollisia, koska tässä tutkimuksessa käytettyjen antiretroviraalisten aineiden kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Henkilöt, joilla on aktiivinen hallitsematon B- tai C-hepatiitti, HIV tai HTLV-1, eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suuri riski saada kuolemaan johtava hoitoon liittyvä maksatoksisuus HSCT:n jälkeen.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa olosuhteissa: 1. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia ja heillä on ollut sairauden täydellinen remissio vähintään 2 vuoden ajan; 2. Diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana: ei-metastaattinen melanooma, kirurgisesti leikattu (ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa) ihon okasolusyöpä ja ei-metastaattinen eturauhassyöpä, joka ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa.