Фаза 1 испытания инфузии CIML NK-клеток при рецидиве миелоидного заболевания после трансплантации гемопоэтических клеток

Критерии включения:

• Рецидив или посттрансплантационная персистенция ОМЛ, МДС (включая ЮММЛ) или МПН (ХММЛ, миелофиброз или МДС/МПН). Рецидив или персистенция заболевания будет определяться как любое заболевание, поддающееся измерению с помощью морфологии, проточной цитометрии, подтвержденных тестов на минимальное остаточное заболевание или определяющие заболевание мутации в костном мозге или неимунных привилегированных экстрамедуллярных очагах.
• Персистенция заболевания в течение 4 недель до запланированной инфузии NK-клеток и по крайней мере в течение 2 недель после завершения иммуносупрессивной терапии. Снижение дозы при условии, что она составляет > 2 месяцев после трансплантации стволовых клеток как у взрослых, так и у детей. Если через 2 недели после завершения иммуносупрессивной терапии остается 2 месяца до самой последней трансплантации стволовых клеток, то химиотерапию флударабином/циклофосфамидом необходимо начинать не ранее, чем через 2 месяца после трансплантации. Для взрослых допускается персистенция заболевания после второй трансплантации, если последняя трансплантация была гаплоидентичной или HLA-совместимой трансплантацией стволовых клеток. В педиатрической когорте допускается персистирование или рецидив заболевания после второй трансплантации, если самая последняя трансплантация была гаплоидентичной или совместимой трансплантированной трансплантированной трансплантатом от родственного донора.
• Доступный исходный донор (тот же донор, который использовался для самой последней трансплантации гаплоидентичных или HLA-совместимых стволовых клеток для взрослых, или для самого последнего совместимого родственного донора или родственного гаплоидентичного донора для педиатрии), который желает и имеет право на немобилизованный сбор.
• Возраст ≥1 года.
• Статус производительности ECOG ≤2. Для пациентов в педиатрической когорте это соответствует функциональному статусу Лански (пациенты <16 лет) или Карновского (≥16 лет) ≥50.
• Химеризм Т-клеток ≥20% донорского происхождения в течение 4 недель до инфузии клеток.
• Пациент с поражением костного мозга ≤80% в течение 4 недель до инфузии клеток. Лекарства, такие как гидроксимочевина, децитабин или цитарабин, разрешены для контроля роста бластов между включением в исследование и инфузией клеток.
• Системная кортикостероидная терапия при РТПХ (допускаются ≤ 5 мг преднизолона или эквивалентной дозы системных стероидов при отсутствии РТПХ, неаутоиммунных показаниях) в течение как минимум 4 недель до инфузии клеток. Пациенты, получающие системные препараты для профилактики РТПХ, такие как такролимус или сиролимус, должны отказаться от этих препаратов в течение как минимум 4 недель до инфузии клеток.
• Никакие другие системные лекарства/лечения (например, ЕСР) при РТПХ в течение как минимум 4 недель до инфузии клеток.
• Способность пациента или законного опекуна понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

• Адекватная функция органов в течение 2 недель после инфузии NK-клеток, как определено ниже:

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН) (за исключением гемолиза Жильбера или связанного с болезнью гемолиза, затем <3 x ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤2,0 мг/дл
  • Насыщение O2: ≥90% на комнатном воздухе
  • ФВ ЛЖ >40%. Если отсутствуют клинические данные об изменении функции сердечно-сосудистой системы с момента предтрансплантационной ЭХО, то нет необходимости ее повторения. В противном случае ЭХО необходимо будет повторить в течение 2 недель после инфузии NK-клеток.
• Отрицательный тест на беременность только для женщин детородного возраста.
• Влияние CIML NK-клеток и IL-2 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после введения последней дозы ИЛ-2.

Критерий исключения:

• Экстрамедуллярный рецидив с вовлечением иммуно-привилегированных участков (например, ЦНС, яички, глаза). Другие места экстрамедуллярного рецидива (например, лейкемия кожи, гранулоцитарная саркома) допустимы.
• Участники, которые получали исследуемые агенты в течение 4 недель до инфузии клеток (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или иммунотерапию в течение 8 недель до, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до или стандартной химиотерапия, проведенная более 14 дней назад. Использование гидроксимочевины, гипометилирующих агентов, низких доз цитарабина или венетоклакса для контроля числа клеток в течение 4 недель до инфузии клеток разрешено с одобрения ИП для исследования, но его необходимо прекратить за 1 день до введения флударабина и циклофосфамида перед инфузией NK-клеток. при условии отсутствия продолжающихся НЯ, связанных с этими агентами, которые, по мнению исследователя, исключали бы начало лимфодеплеции). Пациенты, получающие стандартное лечение ингибиторами FLT-3, IDH1 и IDH2, могут продолжать это лечение. Терапия ингибиторами BCRABL или ингибиторами bcl-2 должна быть прекращена за 2 недели до инфузии NK-клеток и может быть возобновлена ​​после окончания периода DLT.
• Предшествующая история инфузии донорских лимфоцитов (DLI) в течение 8 недель после инфузии CIML NK. DLI, назначенный до этого периода времени и не приведший к какой-либо РТПХ, требующей системного лечения, не является критерием исключения.
• В анамнезе тяжелая (3 или 4 степени) острая РТПХ или текущая активная РТПХ, требующая системного лечения.
• Реципиент трансплантации солидных органов. Предшествующая аллогенная трансплантация HLA-совместимых или несовместимых стволовых клеток разрешена в педиатрической когорте. Трансплантация стволовых клеток от родственного донора, совместимого ранее по HLA, или от неродственного донора, совместимого по HLA, разрешена во взрослой когорте.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ИЛ-2 или другим агентам, использованным в исследовании.
• Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]) и моторную невропатию, считающуюся аутоиммунной (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения). Пациенты с тиреоидитом Хашимото имеют право участвовать в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, у которых развилось критическое заболевание до инфузии NK-клеток, противопоказанное введение флударабина и кондиционирования циклофосфамида. Пациенты, которые выздоравливают от такого заболевания, могут по-прежнему иметь право на участие, но это должно быть рассмотрено с помощью ИП исследования. В зависимости от сроков выздоровления может потребоваться повторное исследование костного мозга. Пациенты, которые находятся в критическом состоянии в запланированный день инфузии NK-клеток, исключаются, если инфузия NK-клеток не может быть проведена в течение 48 часов после запланированного дня 0.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного тератогенного риска CIML NK-клеток и IL-2, а также из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта схемы химиотерапии Flu/Cy. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CIML NK-клетками и IL-2, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
• ВИЧ-положительные участники не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с антиретровирусными препаратами, используемыми в этом исследовании. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Лица с активным неконтролируемым гепатитом B или C, ВИЧ или HTLV-1 не подходят, поскольку они подвержены высокому риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением, после ТГСК.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств: 1. История другого злокачественного новообразования и полная ремиссия заболевания в течение как минимум 2 лет; 2. Диагноз и лечение в течение последних 2 лет: неметастатическая меланома, хирургически удаленная (не требующая системной химиотерапии) плоскоклеточная карцинома кожи и неметастатический рак предстательной железы, не требующий системной химиотерапии.