Een fase 1-studie van CIML NK-celinfusie voor terugval van myeloïde ziekte na hematopoëtische celtransplantatie

Inclusiecriteria:

• Terugval of persistentie na transplantatie van AML, MDS (inclusief JMML) of MPN (CMML, myelofibrose of MDS/MPN). Terugval of persistentie van de ziekte zal worden gedefinieerd als elke meetbare ziekte door morfologie, flow-cytometrie, gevalideerde tests voor minimale restziekte of ziektebepalende mutaties in het beenmerg, of niet-immune geprivilegieerde extramedullaire plaatsen
• Persistentie van de ziekte binnen 4 weken vóór de geplande NK-celinfusie en ten minste 2 weken na voltooiing van de afbouw van de immuunsuppressie zolang het > 2 maanden na stamceltransplantatie is voor zowel volwassen als pediatrische patiënten. Als 2 weken na voltooiing van de afbouw van de immuunsuppressie nog steeds binnen 2 maanden na de meest recente stamceltransplantatie is, hoeft de chemotherapie met Fludarabine/Cyclofosfamide niet eerder dan ten minste 2 maanden na de transplantatie te worden gestart. Voor volwassenen is ziektepersistentie na een tweede transplantatie toegestaan ​​zolang de meest recente transplantatie een haplo-identieke of HLA-gematchte stamceltransplantatie was. In het pediatrische cohort is persistentie of recidief van de ziekte na een tweede transplantatie toegestaan, zolang de meest recente transplantatie een haploidentieke of gematchte donor-SCT was.
• Beschikbare originele donor (dezelfde donor als gebruikt voor de meest recente haplo-identieke of HLA-gematchte stamceltransplantatie voor volwassenen, of voor de meest recente gematchte verwante donor of verwante haplo-identieke donor voor kindergeneeskunde) die bereid is en in aanmerking komt voor niet-gemobiliseerde afname.
• Leeftijd ≥1 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2. Voor patiënten in het pediatrische cohort komt dit overeen met een prestatiestatus van Lansky (patiënten <16 jaar) of Karnofsky (≥16 jaar) van ≥50.
• T-celchimerisme ≥20% afkomstig van een donor binnen de 4 weken voorafgaand aan celinfusie.
• Patiënt met ≤80% beenmergbetrokkenheid binnen 4 weken voorafgaand aan celinfusie. Medicijnen zoals hydroxyurea, decitabine of cytarabine mogen stijgende explosies tussen studie-inschrijving en celinfusie onder controle houden.
• Geen systemische corticosteroïdtherapie voor GVHD (≤ 5 mg prednison of een equivalente dosis systemische steroïden voor niet-GVHD, niet-auto-immuunindicaties zijn toegestaan) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan celinfusie. Patiënten die systemische GVHD-profylaxemedicatie gebruiken, zoals tacrolimus of sirolimus, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de celinfusie van deze medicijnen af ​​zijn.
• Geen andere systemische medicatie/behandelingen (bijv. ECP) voor GVHD gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan celinfusie.
• Het vermogen van de patiënt of wettelijke voogd om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

• Adequate orgaanfunctie binnen 2 weken na NK-celinfusie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • Serumcreatinine ≤2,0 mg/dl
  • O2-verzadiging: ≥90% op kamerlucht
  • LVEF >40%. Als er geen klinisch bewijs is van een verandering in de cardiovasculaire functie vanaf het moment van ECHO vóór de transplantatie, hoeft dit niet te worden herhaald. Anders moet een ECHO binnen 2 weken na NK-celinfusie worden herhaald.
• Negatieve zwangerschapstest alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• De effecten van CIML NK-cellen en IL-2 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na de laatste toediening van de IL-2-dosis.

Uitsluitingscriteria:

• Extramedullair recidief met immunogeprivilegieerde plaatsen (bijv. centraal zenuwstelsel, teelballen, ogen). Andere plaatsen van extramedullaire terugval (bijv. leukemie cutis, granulocytair sarcoom) zijn aanvaardbaar.
• Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de celinfusie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of immunotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de celinfusie, of immunotherapie, of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder of standaard zijn toegediend chemotherapie die meer dan 14 dagen geleden is toegediend. Het gebruik van hydroxyurea, hypomethylerende middelen, lage dosis cytarabine of venetoclax om de tellingen binnen 4 weken voorafgaand aan celinfusie onder controle te houden, is toegestaan ​​met goedkeuring van de PI van de studie, maar zou 1 dag vóór toediening van fludarabine en cyclofosfamide voorafgaand aan de NK-celinfusie moeten worden stopgezet ( op voorwaarde dat er geen voortdurende bijwerkingen zijn die aan deze agentia worden toegeschreven die volgens de onderzoeker het begin van lymfodepletie zouden uitsluiten). Patiënten die standaard FLT-3-, IDH1- en IDH2-remmers krijgen, kunnen op deze behandeling blijven. Therapie met BCRABL-remmers of bcl-2-remmers moet 2 weken vóór NK-celinfusie worden gestopt en kan worden hervat na het einde van de DLT-periode.
• Voorgeschiedenis van donorlymfocyteninfusie (DLI) binnen 8 weken na CIML NK-infusie. DLI die vóór deze periode werd gegeven en die niet resulteerde in enige GVHD waarvoor systemische behandeling nodig was, is geen uitsluitingscriterium.
• Voorgeschiedenis van ernstige (graad 3 of 4) acute GVHD, of aanhoudende actieve GVHD die systemische behandeling vereist.
• Ontvanger van een solide orgaantransplantatie. Voorafgaande allogene HLA-gematchte of niet-overeenkomende stamceltransplantatie is toegestaan ​​in het pediatrische cohort. Eerdere HLA-gematchte verwante donor of HLA-gematchte niet-verwante donorstamceltransplantatie is toegestaan ​​in het volwassen cohort.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IL-2 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus , auto-immune vasculitis [bijv. de ziekte van Wegener]) en motorische neuropathie die als auto-immuunoorsprong wordt beschouwd (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia Gravis). Patiënten met thyroïditis van Hashimoto komen in aanmerking om op studie te gaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten die voorafgaand aan NK-celinfusie een kritieke ziekte ontwikkelen die een contra-indicatie zou vormen voor de toediening van fludarabine en cyclofosfamide-conditionering. Patiënten die herstellen van een dergelijke ziekte kunnen nog steeds in aanmerking komen, maar dit moet worden beoordeeld met de PI van het onderzoek. Een herhaald beenmergonderzoek kan nodig zijn, afhankelijk van het tijdstip van herstel. Patiënten die ernstig ziek worden op de geplande dag van NK-celinfusie worden uitgesloten als de NK-celinfusie niet binnen 48 uur na de geplande dag 0 kan worden gegeven.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege het onbekende teratogene risico van CIML NK-cellen en IL-2 en vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten door Flu/Cy-chemotherapie. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CIML NK-cellen en IL-2, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.
• HIV-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met antiretrovirale middelen die in deze studie worden gebruikt. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Personen met actieve ongecontroleerde hepatitis B of C, HIV of HTLV-1 komen niet in aanmerking omdat ze een hoog risico lopen op dodelijke behandelingsgerelateerde hepatotoxiciteit na HSCT.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: 1. voorgeschiedenis van andere maligniteit en die gedurende ten minste 2 jaar volledige remissie van de ziekte hebben gehad; 2. In de afgelopen 2 jaar gediagnosticeerd en behandeld voor: niet-gemetastaseerd melanoom, chirurgisch weggesneden (geen systemische chemotherapie nodig) plaveiselcelcarcinoom van de huid en niet-gemetastaseerde prostaatkanker waarvoor geen systemische chemotherapie nodig is.